新型血小板抑制剂——西洛他唑药理及临床应用进展

朱俊华

(江苏张家港市南丰镇医院 江苏张家港 215628)

抗血小板药物在心血管疾病的治疗中,占有越来越重要的地位。常用抗血小板药物主要包括3类,即水杨酸、腺苷二磷酸 (ADP)受体抑制剂(噻氯匹定或氯吡格雷)和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲα拮抗剂,包括单克隆抗体和非肽类抑制剂,前者有阿昔单抗(abciximab),后者如埃替巴肽(eptifibatide)、拉米非班(lamifiban)、替罗非班(tirofiban)。在临床应用中,逐渐发现很大比例(11%～34%)的患者出现阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗现象。另外,吡格雷还存在一些严重的缺陷,例如个体较慢,不良反应发生率与阿司匹林接近[1]。临床应用受到限制。然而可以抑制血小板聚集的最后途径的糖蛋白Ⅱb／Ⅲα拮抗剂,临床效果欠佳及出血、死亡率的升高也限制了临床使用。

1978年日本大冢株式会社成功合成抗血小板类化合物—西洛他唑(cilostazol),1988年以Pletaal为商品名在日本上市,1999年5月美国FDA批准西洛他唑作为治疗稳定性间歇性跛行的药物上市[2]。成为美国市场上第一个获得作为治疗该适应证的抗血小板聚集的药物。随着临床研究的不断深入,西洛他唑的临床新用途也不断拓宽,本文就西洛他唑的基础及临床应用进展作一综述。

1 药理作用

西洛他唑属喹啉类衍生物,本药及2种代谢产物具有明确的药理活性:一为3,4-二氢-西洛他唑,活性为原药的4～7倍,约占本药口服后总药理活性的50%;一为4’-顺式-羟基-西洛他唑,活性为原药的1/5。药理作用机制为选择性抑制磷酸二酯酶(特别是对PDEⅢA)活性[3],可导致富含PDEⅢA的细胞内cAMP水平上升,它包括血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和心肌细胞[4],发挥抑制血小板聚集和舒张血管等作用,可逆性抑制由多种化学和物理刺激,包括二磷酸腺苷(ADP)、肾上腺素、胶原、花生四烯酸、凝血酶等诱导的血小板初期和二期的聚集和释放反应,且呈剂量相关性[5]。但不影响血小板的花生四烯酸代谢,不干扰血管内皮细胞合成前列环素(PGI2)[6]。

国外临床研究显示,患者口服本品100mg/次,1d2次,连续12周后,甘油三脂水平下降约15%,高密度脂蛋白水平升高约10%。

2 药动学

本药口服后绝对生物利用度尚不明确。餐后服用AUC增加约25%。本药主要通过肝细胞色素酶P450代谢,代谢物主要经尿排泄。代谢产物为3,4-二氢-西洛他唑和4’-顺式-羟基-西洛他唑,均具有药理活性。本药及具药理活性的代谢物的半衰期约为11～13h,长期给药后本药及其代谢产物可引起体内蓄积,数天内血药浓度达稳态。本药主要以代谢产物的形式消除,而代谢产物主要从尿中排泄。

本药的血浆蛋白(主要是白蛋白)结合率为95%～98%,3,4-二氢-西洛他唑为97.4%,4’-顺式-羟基-西洛他唑为66%。轻度的肝损害不影响蛋白结合。肾功能不全患者血浆中游离西洛他唑比健康志愿者高27%。红霉素、奎尼丁、华法令、奥美拉唑对血浆中的西洛他唑的血浆置换的影响没有到具有临床意义的程度。

3 临床应用

3.1 间歇性跛行

本病症是闭塞性周围动脉样弱硬化的临床表现和典型症状。表现为“行走→疼痛→休息→缓解”的重复规律[7]。Dawson S等[8]对年龄＞40岁的慢性肢端动脉闭塞疾病的81例患者,进行随机单盲性试验,每次100mg,bid,经过12周的安慰剂或西洛他唑治疗。经过西洛他唑的治疗,最初跛行距离增加35%(P<0.01),最大行走距离增加41%(P<0.01)。董智慧等[9]主持的西洛他唑治疗多种原因引起的下肢缺血的临床验证,208家医院参加,入选2689例,最终完成疗效评价1636例:口服西洛他唑100mg,bid,治疗至4周:3.0%的患者(49例)疼痛消失,96.9%的患者(1586例)疼痛有不同程度的减轻,仅0.1%的患者(1例)疼痛无缓解;治疗至8周40.0%的患者(654例)疼痛消失,其余60%的患者(982例)疼痛有不同程度的减轻。6.0%的患者(98例)在治疗4周后冷觉即消失,其余94.0%的患者(1538例)冷觉有不同程度减轻,继续治疗4周后冷觉消失的患者增至52.6%(847例)。主要的不良反应是头痛和心悸,分别占9.2%和4.7%。结论:口服西洛他唑100mg,bid,4～8周可以显著缓解多种原因导致的下肢缺血。

3.2 糖尿病足病

孙丽荣等[10]报道:糖尿病合并下肢动脉闭塞症患者33例,给予西洛他唑第1周50mg,2次/d;第2周始改为100mg,2次/d。患者主观症状改善率在80%以上;双下肢血流峰值速度治疗后有显著性增加(P<0.01)。

3.3 预防冠状动脉支架植入术后的动脉再狭窄

临床和实验研究证实,西洛他唑具有多种安全、有益的心血管作用[11]。王守力等[12]报道,行PCI的非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者164例,分为西洛他唑治疗组及非西洛他唑治疗组。随访6个月结果显示,西洛他唑显著降低心肌梗死后ΔLVEDV及ΔLVEF的值(P<0.01)。西洛他唑显著性降低心肌梗死后4d、2周和4周的MMP-9及MMP-2浓度(P<0.01)。结论:西洛他唑可以明显改善行PCI后的NSTEMI患者的左心室重构,其部分机制与其抑制血浆中MMP-2和MMP-9浓度有关。

3.4 西洛他唑三联疗法治疗PCI后再狭窄

郭继武等[13]2010年报道,采用计算机检索的方法,系统评价西洛他唑三联疗法(西洛他唑+阿司匹林+氯吡格雷)治疗PCI后再狭窄的有效性和安全性。结果共纳入5个RCT,包括2348例患者。Meta分析结果显示:与二联疗法(阿司匹林+氯比格雷)比较,西洛他唑三联疗法可以增加术后最小腔内直径、降低再狭窄率和病死率;但在靶血管血运重建、中风和心悸发生率及主要不良心脑血管事件和心血管事件发生率方面,并无明显差异,值得临床推广应用。

3.5 脑梗死

国内进行的多中心缺血性卒中后西洛他唑代替阿司匹林随机、双盲、前驱研究[14],入选720例缺血性卒中,西洛他唑组和阿司匹林组各360例。分析显示阿司匹林组有20例发生了主要终结指标(任何类型的卒中),西洛他唑组有12例。共有6例发生了症状性脑出血(阿司匹林组5例,西洛他唑组1例);阿司匹林组还有2例MRI发现无症状性脑出血。总体上西洛他唑组缺血性和出血性卒中的发生率均较低,脑出血并发症显著低于阿司匹林组。表明西洛他唑安全性好,可能更适用于出血风险较高的缺血性卒中二级预防患者。杨燕等[15]报道,记忆力减退的多发性脑梗死患者62例,随机分为2组,对照组服用阿司匹林,治疗组口服西洛他唑,治疗6个月。治疗组患者的简易精神状态总评分有显著改善;事件相关电位P300潜伏期缩短;脑平均血流速度提高,阻力指数降低;超声检查示颈总动脉血流量增加;脑血流灌注增加。认为西洛他唑可改善多发性脑梗死患者的认知功能及脑血流。

4 结语

西洛他唑于1998年在日本首次上市,大型循证医学证实西洛他唑在外周血管疾病治疗中的有效性,继而1999年成为美国市场上第一个获得作为治疗该适应证的抗血小板聚集的药物。我国于1996年批准中国大冢制药公司(天津)进口原料药,生产和销售西洛他唑片剂,并于2004年仿制成功,也主要用于改善由慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、发冷及间歇性跛行等缺血性症状。国内临床研究证实口服西洛他唑可以显著缓解多种原因导致的下肢缺血。

西洛他唑作为目前唯一具有血管扩张作用的新型抗血小板药物,生物活性具多样性。在心肌梗死或不稳定心绞痛的PCI治疗方案中,阿司匹林和氯吡格雷是经典的用药。临床研究表明,在此方案的基础上加用西洛他唑,或单独服用西洛他唑均可对抗血栓形成和减少心脑血管事件的发生,且降低PCI后再狭窄的发生率,尤其是在出现阿司匹林抵抗或/和氯吡格雷抵抗的情况下,西洛他唑的应用更为值得关注。最近的研究表明,西洛他唑通过对PDEⅢA的有效抑制可以抑制腺苷摄取和增加心肌细胞内cAMP的水平,从而对心动过缓有治疗作用,为心动过缓的药物治疗开辟了另一新途径。

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