Ghrelin对肥胖伴非酒精性脂肪肝病儿童生长的影响

赵秋玲，张知新

（中日友好医院 儿科，北京 100029）

Ghrelin对肥胖伴非酒精性脂肪肝病儿童生长的影响

赵秋玲，张知新⋆

（中日友好医院 儿科，北京 100029）

随着生活水平的提高，儿童肥胖伴非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD） 的患病率逐年升高。据Widhalm报道，NAFLD在儿童中的患病率为3%，在肥胖儿童中高达50%[1]。据调查，我国肥胖儿童约占儿童人口的10%[2]，非酒精脂肪肝病儿童约占2%～4%[3]。生长是儿童健康评价的重要指标，对成人期的健康及生活质量起着重要作用。胃促生长素Ghrelin具有增强食欲、抑制脂肪分解、刺激下丘脑分泌生长激素（growth hormone，GH）的作用，与肥胖、NAFLD及儿童生长密切相关。本文就Ghrelin对肥胖伴NAFLD儿童生长影响的研究作一综述。

1 Ghrelin的合成、分泌与结构

Ghrelin是1999年Kojima等用免疫组织化学的方法从小鼠和人的胃内分泌细胞及下丘脑弓状核中分离出来的、也是目前发现的唯一的食欲刺激因子。机体内2/3的Ghrelin由胃黏膜泌酸腺X/A样细胞分泌，除了胃肠道外，在下丘脑、唾液腺、心脏、胎盘、卵巢、睾丸也有分泌。

Ghrelin是由28个氨基酸组成的脑肠肽类激素，主要有两种分子存在形式，即第3位丝氨酸残基N端辛酰基化和去N端辛酰基化。酰基化Ghrelin是生长激素促分泌素受体（growth hormone secretion receptor，GHSR）的内源性配体，主要表达在垂体和下丘脑。Ghrelin与GHSR结合，能刺激下丘脑分泌GH。

2 Ghrelin的功能

2.1 刺激食欲

Ghrelin是刺激食欲的重要神经肽，在加强饥饿感和促进饮食方面起着重要作用。有研究发现，Ghrelin可以作为一种膳食的启动因子。正常人皮下注射Ghrelin会引起明显的饥饿反应，食物摄入量显著增加[4]。

目前研究表明，Ghrelin的促食欲作用可能通过以下3条途径实现：①循环Ghrelin刺激下丘脑中的神经肽Y/刺鼠相关蛋白（NPY/AGRP）神经元，抑制阿片促黑素细胞皮质素（POMC）神经元。②循环Ghrelin在胃中产生，通过迷走神经传递到孤束核，再传到下丘脑食欲调节中枢。③Ghrelin在下丘脑产生，激活NPY/AGRP神经元和侧下丘脑的食欲素（Orexin）神经元。这3条途径也可同时作用。

2.2 调节脂肪代谢

脂肪组织是Ghrelin调节能量平衡和脂代谢的另一靶器官。国外文献报道肥胖儿童的Ghrelin水平与体重或体脂BMI之间呈负相关，与甘油三酯及血低密度脂蛋白亦呈负相关[5]。在超重儿童中，一些免疫球蛋白水平均与Ghrelin和肝功指数显著相关[6]。Theander-Caxrillo等发现Ghrelin与脂肪细胞上的生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）受体结合，刺激前脂肪细胞分化，拮抗脂肪细胞凋亡，从而使体重增加[7]。Ghrelin还能优先增加脂肪摄取。Shimbara等给予高碳水化合物喂养大鼠和高脂喂养大鼠脑室内注射Ghrelin后，发现大鼠摄取高脂食物明显增加[8]。

在啮齿类中，Ghrelin引起正能量平衡的机制可能是下丘脑分泌的Ghrelin激活NPY/AGRP引起摄食增加，降低脂肪氧化，产生脂肪蓄积。此外，Ghrelin对3T3-Ll前脂肪细胞凋亡有着直接的调节作用，ERKI/2和PI3K/AKI信号途径的激活可能是Ghrelin抑制3T3-Ll前脂肪细胞凋亡的重要细胞内分子机制之一[9]。

2.3 调节GH/IGF-1轴

生长激素/胰岛素样生长因子（growth hormone/insulinlike growth factor，GH/IGF）-1轴在儿童生长发育中处于中心调控地位，其功能失常是引起儿童身材矮小的最重要的原因之一。研究发现，给大鼠施加外源性GH后，大鼠胃中Ghrelin的mRNA下降，胃中Ghrelin的贮量没有变化，但血浆Ghrelin浓度下降了40%，提示循环GH浓度的升高对Ghrelin有负反馈作用，体内可能存在胃-Ghrelin-垂体-GH/IGF-1轴[10]。有关的动物实验及临床试验均证实Ghrelin能促进GH释放，两者存在剂量依赖关系，且较同等剂量的GHRH能刺激更多的GH分泌[11]。IGF-1是GH/IGF-1轴下游直接对各组织起促生长作用的调节因子，研究表明，Ghrelin的基因表达受循环IGF-I水平的影响[12]。IGF-1可下调Ghrelin受体在大鼠垂体细胞中的表达，并减弱生长激素促分泌素（growth hormone secretion，GHS）促进GH分泌的作用[13]。

3 Ghrelin对肥胖伴NAFLD儿童生长的影响

3.1 通过调节食欲影响肥胖伴NAFLD儿童的生长

肥胖发生的主要原因是长期机体能量的摄入超过消耗，多余的能量以脂肪形式贮存所致。NAFLD是一种无酗酒史而发生肝实质细胞脂肪变性的慢性肝脏疾病。食欲旺盛的肥胖儿童，可能会导致脂肪的大量沉积，与NAFLD的形成密切相关。儿童生长与GH-IGF-I密切相关，大量研究发现生长障碍儿童血IGF-1水平下降[14]。由于人体存在胃-Ghrelin-垂体-GH/IGF-1轴，Ghrelin可能通过刺激食欲最终影响肥胖伴NAFLD儿童的生长。

有报道，肥胖儿童的血浆Ghrelin水平低于正常儿童，其中GhrelinLeu72Met基因的多态性与儿童早期肥胖密切相关[15]。NAFLD患者外周血中Ghrelin表达水平明显低于正常对照组，随着病情的进展或并发糖脂代谢紊乱，Ghrelin表达水平进一步降低[16]。血浆Ghrelin水平与NAFLD的发生成负相关[17]。许多肥胖儿童食欲旺盛，长期大量的摄取高脂高能量食物，进而引起血浆中Ghrelin较低。肥胖和胰岛素抵抗与NAFLD密切相关。另外，Ghrelin和胰岛素分泌呈负相关，肥胖儿童高胰岛素血症、胰岛素抵抗可能是循环中低水平Ghrelin表达的另一个原因[18]。

Wudy等研究发现，特发性矮小儿童具有饮食不良及低体质量指数特征，认为这些儿童身材矮小与饮食不良密切相关[19]。高脂饮食诱导的NAFLD幼鼠食欲不同程度减轻，出现低体重、体长增长缓慢的现象[20]。临床发现部分肥胖伴NAFLD儿童食欲旺盛而生长障碍，提示食欲刺激激素Ghrelin具有增进加摄食量的作用，能通过调节食欲影响儿童的生长。因此，Ghrelin可能在刺激食欲的同时，也会影响肥胖伴NAFLD儿童的生长。

3.2 通过调节脂代谢影响肥胖NAFLD儿童的生长

脂肪组织是内分泌激素作用的重要的靶器官，脂代谢不仅对机体能量代谢平衡至关重要，还与肥胖、NAFLD、儿童生长等有密切的联系。脂肪组织是Ghrelin调节能量平衡和脂代谢的另一靶器官。Ghrelin可能通过调节脂代谢影响肥胖伴NAFLD儿童的生长。

Ghrelin与GHSR结合，能刺激下丘脑分泌GH。Pantel等报道提示家族性矮小组存在GHSR的缺失，揭示Ghrelin-GHSR体系在人类尤其特发性矮小 （idiopathic short stature，ISS）身材中具有一个潜在的新的致病机制[21]。目前认为，Ghrelin一方面经血液循环在下丘脑与GHSR结合刺激垂体前叶释放GH，调节机体生长发育；另一方面与NPY/AGRP一起通过中枢作用及其下丘脑NPY信号通路作用于垂体和下丘脑调节能量平衡及脂代谢。所以，Ghrelin与生长和能量平衡的调控途径既独立又相互依赖。在长期调控中，Ghrelin的促生长作用是否超过其促脂肪生成效应，取决于Ghrelin对能量平衡及脂代谢的影响。

脂肪组织表达丰富的Ghrelin受体，Ghrelin具有直接促进人内脏脂肪细胞脂质积聚的作用，该作用与肥胖者血浆酰化Ghrelin含量升高促进摄食作用一起，影响患者的内脏脂肪积聚[22]。同时，胰岛素抵抗均与肥胖与NAFLD密切相关。Marchesini等对86例NAFLD患者与40名健康对照者相比，发现NAFLD患者有相同的血糖水平，血胰岛素和胰岛素抵抗高40%，Ghrelin水平减少，认为胰岛素抵抗是控制NAFLD患儿的Ghrelin水平的重要因素[23]。因此，研究胰岛素抵抗与Ghrelin的相关性及其机制，为研究肥胖伴NAFLD儿童的生长提供了思路。

3.3 通过调节生长轴对肥胖NAFLD儿童生长的影响

生长激素缺乏症患儿，溶脂能力下降，脂肪酸聚积引起肝脏脂质过氧化，产生大量的氧自由基，引起肝脏的氧化损伤，加重肝细胞炎性细胞因子的大量释放，导致肝脏纤维化，甚至肝硬化[24]。研究发现肥胖伴NAFLD者存在GH释放抑制[25]。另有报道，循环中高水平的游离脂肪酸抑制GH和GHRH的释放[26]，也证明了这个观点。GH水平的高低与NAFLD的发生发展程度成负相关[27]。由此可见，如果肥胖儿童GH缺乏，容易因脂肪聚集而引起NAFLD，从而可能加重GH的缺乏，甚至可能导致生长的障碍。有报道，外源性GH通过分解脂肪改善NAFLD，其具体机制可能是通过一系列磷酸化或去磷酸化的信号转换和激活肝信号通路来实现的[28]。最新研究发现血清Ghrelin水平高，患NAFLD的风险小[17]。那么，Ghrelin可能通过抑制GH分泌而引起肥胖儿童伴NAFLD，并导致生长缓慢。

在儿童生长过程中，IGF-1是GH诱导代谢与合成作用的内分泌介质，其约90%由肝脏产生，受血中GH水平的控制。上海潘逸茹发现NAFLD组儿童的血清IGF-1水平低于正常组[29]。文献报道，NAFLD是先天性IGF-1缺失患儿的常见并发症[26]。肥胖伴NAFLD的部分儿童生长迟缓，作为调控儿童生长的重要因子IGF-1低水平表达，基于人体内可能存在的胃-Ghrelin-下丘脑垂体-GH-IGF-1轴，推测食欲调控激素Ghrelin水平可能与IGF-1表达异常有关。

小于胎龄儿（small for gestational age infant，SGA）出生早期，Ghrelin水平升高可能是对宫内营养不良的反映，高水平Ghrelin可能刺激SGA生后加速生长[30]。在一组5～18岁的健康儿童的调查中显示，青春期前较青春期有更高的Ghrelin水平，Ghrelin与年龄呈负相关，青春期是儿童生长加速的时期，Ghrelin却表现为下降，提示Ghrelin不是直接的生长促进激素[31]。

4 总结与展望

深入研究食欲调节激素Ghrelin的功能及Ghrelin与食欲、脂代谢及GH-IGF-1生长轴在肥胖伴NELFD儿童生长过程中的协调机制及信号转通路，有助于弄清Ghrelin的促进代谢作用与食欲、肥胖、NAFLD及生长间内在联系，为认识和阐明肥胖伴NAFLD儿童生长及其相关疾病的病理机制开辟新的方向，为指导饮食与营养干预提供实验基础，为拓展治疗提供新的方案和靶点具有重大意义。

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R575.5，R179

A

1001-0025（2011）06-0359-03

10.3969/j.issn.1001-0025.2011.06.012

*本文通讯作者。

赵秋玲（1986-），女，医学硕士。

2011-04-11

2011-05-16