他汀类药物抗心肌肥厚研究进展

陈改玲，王 勇

（中日友好医院 心内科，北京 100029）

他汀类药物抗心肌肥厚研究进展

陈改玲，王 勇

（中日友好医院 心内科，北京 100029）

心肌肥厚是引起心血管疾病发生率和死亡率显著升高的独立危险因素。早期通常是心脏对多种刺激因素产生的代偿性反应，随着病情进展，心肌缺血、心力衰竭、心律失常、猝死等事件明显上升。其主要病理变化包括心肌细胞肥大、结缔组织增生、细胞体积增大而细胞数目无变化。心肌细胞肥大的分子机制主要包括：细胞外的刺激信号，细胞内的信号转导和细胞核内的基因转录的活化，而胞内的信号转导通路是胞外刺激与核内基因活化的耦联环节，在心肌细胞肥大发生中起重要作用。他汀类药物是目前临床应用广泛且有效的调脂药物，近年他汀类药物调脂以外的抗心肌肥厚作用备受关注，相关研究表明，他汀类药物对心肌肥厚发生、发展的多个信号传导环节都有调控作用，现将其可能的作用机制予以综述。

1 他汀对细胞外刺激信号的作用

1.1 抗炎作用

炎性细胞因子分为致炎与抑炎两大类，前者以肿瘤坏死因子 α （tumor necrosis factor，TNF-α）、 白细胞介素（interleukin，IL）1β 和 IL-6 为代表，后者以 IL-4、IL-10 为代表。TNF-α是一种具有多种生物效应的促炎细胞因子，参与心血管疾病的发病。在心脏驻留型巨噬细胞和心肌细胞均可以产生TNF-α并且心肌细胞本身也表达TNF-α受体[1]。目前认为TNF-α是一种诱导心肌肥厚的重要因子。在体外培养的乳鼠心肌细胞及成年猫科动物心肌细胞中，TNF-α可诱导心肌肥厚性反应。

研究表明，IL-1β、IL-6、 心肌营养素-1 （cardiotropin，CT-1）等可诱导出特异性的心肌细胞肥大[2]。IL-6家族的成员均有一定的诱发心肌肥厚的作用，CT-l是IL-6超家族的成员，CT-1的作用要强于其他成员。IL-18是IL-l超家族的成员。最近研究发现IL-18在体内外均可以使鼠类心肌细胞发生肥厚的特征性改变[3]。

研究结果[4]表明，正常大鼠心肌无炎性细胞因子表达，压力负荷增加引起大鼠左心室心肌肥厚时，心肌炎性细胞因子IL-18、CT-1 mRNA表达显著增加，阿托伐他汀可以降低左心室肥厚大鼠心肌IL-18、CT-1 mRNA和蛋白质的表达，并使心脏重/体重值，左心室壁平均厚度，心肌细胞平均直径均明显降低。说明阿托伐他汀可以通过抑制炎症因子IL-18、CT-1表达防止压力负荷导致的心肌肥厚。西利伐他汀则可减轻炎症、降低细胞因子的表达，抑制活化蛋白（activating protein，AP-1）和核因子 kB的活性，降低 IL-1β、IL-6、TNF-α 的表达[5]。 提示西利伐他汀可能通过发挥抗炎作用抑制压力负荷增加引起的心肌肥厚。

1.2 抑制肾素-血管紧张素系统活性

肾素-血管紧张素系统不仅是循环内分泌系统，而且存在于血管、心、肾等局部组织。在压力超负荷等因素导致的心肌肥厚反应中，血管紧张素（angiotensin，AngⅡ）Ⅱ是重要的刺激因子。AngⅡ与G蛋白耦联受体结合，激活蛋白激酶 C（proteinkinase C，PKC），同时，AngⅡ也可直接激活 MAPK （mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径，导致心肌肥大发生。研究报道[6]压力负荷所致心肌肥厚大鼠左心室质量指数、心肌细胞平均直径及胶原容积百分比显著增加，心肌血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）mRNA和蛋白质表达显著增加。阿托伐他汀干预能够有效地延缓压力负荷诱导的心肌肥厚，并能下调ACE2mRNA和蛋白质表达。Ichiki等[7]研究亦发现西立伐他汀可下调AT1受体mRNA的表达，从而阻断由AngⅡ介导的心肌肥厚。

1.3 抗氧化应激

活性氧族（reactive oxygen species，ROS）是细胞氧化应激反应的产物，包括超氧阴离子、羟自由基、脂质过氧化物等。心肌细胞可表达尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，NADPH氧化酶是心脏ROS的主要来源，是一种多聚体酶，由P22phox和gp91phox 2种胞膜亚单位以及4种胞质亚单位p47phox、p67phox、p40phox和小分子G蛋白rac1或rac2构成[8]。近来研究发现，R0S作为信号分子参与心肌细胞肥大[9]。Lu等[10]研究结果显示，在自发性高血压心肌肥厚大鼠模型中，阿托伐他汀联合氨氯地平干预较单用氨氯地平组更为有效改善心肌肥厚，这种作用与血压及血胆固醇水平无关，且NADPH氧化酶源性的活性氧显著降低，P22phox、p47phox、G蛋白 rac1水平显著降低。提示自发性高血压大鼠心肌肥厚的逆转与抑制NADPH氧化酶源性活性氧产生相关。

2 他汀对细胞内信号通路的作用

2.1 肌浆网Ca2+-ATP酶

细胞内钙稳态异常是导致心肌肥厚的最基本信号，Ca2+被认为是细胞生长过程中重要的第二信使，生理状态下主要参与心肌细胞机械做功和能量代谢。心肌细胞内钙离子的清除机制主要包括：细胞膜钙泵将胞内钙离子逆浓度梯度转运至胞外；肌浆网重吸收胞浆内的钙离子。肌浆网Ca2+-ATP酶表达降低使胞浆游离钙再摄取减少，造成胞内钙超载，可进一步激活众多诱导心肌肥厚反应的下游信号因子，最终介导心肌肥厚。因此，Ca2+超载在心肌肥厚发展中起着非常重要的作用。Kang等[11]选择自发性高血压心肌肥厚大鼠模型，阿托伐他汀干预可有效改善心肌肥厚指标，心肌细胞直径、左室重量/体重比减小，同时逆转肌浆网钙泵（SERCA2a）mRNA、蛋白水平表达及活性的降低。说明阿托伐他汀通过调节肌浆网钙泵活性来逆转压力负荷导致心肌肥厚。

2.2 低分子量GTPases

低分子量 GTP（guanosine triphosphate，GTP）包括多种单体蛋白，主要分为 5 个亚型：Ras（Ras、Rap 和 Ra1）、Rho（RhoA、Racl和 Cdc42）、Rab、Arf和 Ran。 小 GTP 蛋白调控许多胞内信号通路，如细胞构架的改建、基因表达、细胞的增殖、渗入、分化和凋亡。其中Ras、RhoA和Racl与心肌肥厚密切相关。（1）Ras家族，Ras活化后促进位于细胞溶质中的Raf蛋白趋向到质膜胞内侧并与其结合而被活化，Raf磷酸化并激活 MAPK激酶（MEK/MKK）1/2，从而激活细胞外信号调节激酶 （ERK）1/2通路介导心肌肥厚[12，13]。（2）Racl是Rho家族成员，有报道Racl可能通过介导合成多种形式活性氧（ROS）激活核转录因子-kB，活性Racl还可以刺激成纤维细胞周期中DNA合成，以上均可能为Racl介导心肌肥厚过程的重要环节。（3）RhoA作为分子闸门与下游靶物质相互作用，诱导细胞应答。异常激活RhoA/ROCKs通路可发生心肌肥厚。Laufs等[14]研究结果表明，他汀可下调体外培养的心肌细胞小G蛋白活性，可通过降低心肌心房利钠因子 （atrial natriuretic factor，ANF）、肌球蛋白轻链 （myosin light chain，MLC）－2表达抑制心肌Rac1、RhoA表达，从而抑制心肌肥厚。表明他汀抑制心肌肥厚作用是通过降低Rho的活性。

2.3 抑制JAK-STAT信号通路

Janus激酶/信号转导因子和转录活化因子 （janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）通路对心肌的生长、分化、凋亡等有重要调节作用。心肌肥厚时可发现JAK-STAT通路的激活，其中JAK2及其底物STAT3在此通路中起着关键性作用[15]。细胞因子受体通过JAK家族酪氨酸蛋白激酶磷酸化激活STAT，后者以二聚体形式进入细胞核调节基因表达。Liu等[16～18]研究观察，暴露于CT-1的大鼠心肌细胞表面积及蛋白质含量改变，结果显示辛伐他汀可抑制CT-1诱导的心肌细胞蛋白合成增加及心肌细胞表面积的增大，同时抑制JAK-STAT蛋白表达增加。

2.4 抑制MAPK信号通路

MAPKs是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可分为3大类：胞外信号调节激酶 （extracellular signal-regulated kinase，ERK）、应激活化蛋白激酶（stress activated protein kinase，SAPK）/c-Jun 氨基端激酶 （c-Jun N-terminal kinase，JNK）和p38激酶。MAPK通过一个三肽功能区苏氨酸（Thr）-x-酪氨酸（Tyr）的双磷酸化而活化，通过被双特异性蛋白磷酸酶将同样位点的Thr与Tyr残基去磷酸化而灭活。在心肌细胞中，MAPK的3个信号通路ERK1/2、JNK、p38MAPK分别由与GPCR结合的神经内分泌因子（AngII，ET等）所激活。激活的MAPK通过核转位调节核内转录因子，引起细胞增殖和生长反应。 Huang等[19]选择自发性高血压大鼠，给予辛伐他汀灌胃10周，发现左室重量/体重比显著降低，磷酸化的ERK的表达显著降低，ERK活性显著降低，说明辛伐他汀通过抑制ERK的活化逆转自发性高血压大鼠的心肌肥厚。

3 他汀对细胞核内的转录基因的调控

过氧化酶体增殖物激活型受体（peroxisome proliferator activated rceptors，PPAR）PPAR是核受体超家族中的一类配体依赖的核转录因子，分为 α、β/δ、γ 3种亚型，参与调节过氧化物酶体增殖、能量代谢、细胞分化，以及炎症反应等。其中PPARα、PPARγ参与心肌肥厚的负性调节过程。近年的研究显示在心肌肥厚发生发展过程中PPARα活性下降，PPARα激活剂可抑制由ET-1诱导的心肌肥厚。YE等[20，21]在体外培养新生大鼠的心肌细胞，用AngⅡ诱导建立心肌肥厚模型，发现阿托伐他汀干预可降低心脏重量体重比、肥大心肌细胞直径、左室壁厚度，逆转机体 PPARαmRNA表达水平的下调，同时抑制IL-1β、MMP9mRNA表达。提示阿托伐他汀抑制心肌细胞肥大的作用可能是通过PPARα信号转导途径。

纵上所述，多条信号转导通路介导心肌细胞肥大的发生、发展，而且各个通路之间形成错综复杂的信息调控网络，他汀类药物可通过多种途径抑制心肌肥厚，延长由心肌肥厚到心衰的过渡期，为防治心肌肥厚发生开创了新的途径。目前研究多集中在实验阶段，他汀类药物在逆转心肌肥厚的作用还有待进一步基础与临床研究验证。

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R96，R541

A

1001-0025（2011）06-0356-03

10.3969/j.issn.1001-0025.2011.06.011

* 本文通讯作者。

陈改玲（1968-），女，副主任医师，医学博士。

2011-07-15

2011-09-10