他汀类药物的研究进展与临床应用评价

杜海燕，林 阳(首都医科大学附属北京安贞医院药剂科、药物临床试验机构，北京 100029)

心脑血管疾病是人类死亡的头号杀手，而血脂异常是引起心脑血管疾病的主要原因。因此，从根本上有效地预防和治疗心脑血管疾病的基本方法之一就是调整人体异常血脂水平。羟甲基戊二酰辅酶A(hydroxymethyl-glutaryl coenzyme A，HMG-CoA)还原酶抑制剂统称为他汀类药物，是20世纪80年代开发研制的一类以“statin”为词缀的新型调血脂药物的统称。它的出现使治疗血脂异常有了重大进展，是国际上治疗高胆固醇血症的理想首选药物，也是心脑血管病一级和二级预防的最重要药物之一，其重要性已被越来越多的医师和患者乃至整个社会所认识。

1 他汀类药物概述

1979年发现并提取了洛伐他汀，1987年作为第1个他汀类药物获FDA批准上市。此后，辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀等他汀类新药不断被推出。其中西立伐他汀因为严重的肌病不良反应于2001年撤市停用。降低LDL-C最强的是阿托伐他汀，其次是辛伐他汀。2000年，调节血脂药的全年销售额达159亿美元，成为全球第二大治疗药物类别，其中他汀类药物的全球销售额达到120多亿美元，是调节血脂药的主力军。目前在国外上市的他汀类药物至少有8种，国内常用的有6种。

20世纪后期在冠心病防治史上具有里程碑式的5项大规模临床试验:4S、CARE、LIPID、WOSCOPS和 APS/TexCAPS研究证明，通过他汀类药物大幅度降低LDL-C，可使冠心病病死率、心血管事件发生率和致残率明显下降，由此奠定了他汀类药物在冠心病治疗中的重要地位。十多年来，几个举世瞩目的国际大规模冠心病防治试验的完成，证实他汀类药物可以降低冠心病的发病率和死亡率，而且能使已经形成的动脉粥样硬化斑块发展减缓，甚至减退，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念，由“他汀”引发的一场血脂革命在全球兴起。

2 作用机制

2.1 降脂作用

他汀类药物因其本身或其代谢产物的结构与HMC-CoA相似，可在胆固醇合成的早期阶段竞争性抑制HMC-CoA还原酶活性，使甲羟戊酸形成障碍，阻碍肝脏内源性胆固醇的合成，而代偿性地增加了肝细胞膜上低密度脂蛋白(LDL)受体的合成，使血浆中大量的 LDL被摄取，经 LDL受体途径代谢为胆汁酸而排除体外，降低血浆LDL水平;该药大剂量也能轻度降低血浆甘油三酯(TG)水平，并且由于肝细胞合成胆固醇减少了而阻碍极低密度脂蛋白(VLDL)的合成和释放;此外由于增加了肝细胞膜上LDL受体的合成，还可以区别载脂蛋白B(apoB-100)和载脂蛋白E(apoE)，也加强LDL前体VLDL的清除，也能轻度增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。总之，他汀类药物通过以上几个环节起到调节血脂的作用［1］。

2.2 非降脂作用

随着他汀类药物临床应用的增多及基础研究的深入，人们发现他汀类药物产生的获益远大于降脂作用本身，并且观察到使用他汀类药物在其降脂作用尚未显现时即可产生获益，提示他汀类药物有独立于降脂作用之外的其他作用，即他汀类药物的多效性。下面分别作以简介。

2.2.1 抗炎作用:炎症反应和氧化应激贯穿心血管疾病始终，是动脉粥样硬化(AS)中的基本环节。Singh等［2］证实口服80 mg阿托伐他汀治疗12周后，不仅血脂水平明显降低，而且高敏C反应蛋白(hs-CRP)、基质金属蛋白酶(MMP)、核转录因子(NF-κB)、氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)等炎症反应和氧化应激生物标记物水平也较10 mg阿托伐他汀治疗明显降低。动物实验也表明辛伐他汀从mRNA和蛋白的水平抑制了脂多糖对肿瘤坏死因子(TNF)-α和白介素(IL)-6的诱导，进一步证明了其抗炎作用［3］。进一步研究发现他汀类药物可能通过抑制HMG-CoA还原酶阻断了C反应蛋白(CRP)介导的细胞外信号调节激酶1/2的磷酸化，因此抑制了CRP介导的趋化因子的分泌、细胞间黏附分子-1的上调和单核细胞的迁移［4］。大量的临床研究［5-9］表明他汀类药物可降低炎症标志物高敏 CRP(hs-CRP)表达水平，从而减少心肌梗死和因冠心病死亡的发生率，该作用独立于其降脂作用，即他汀类药物的抗炎作用也是心血管保护和减少急性冠状动脉事件发生的主要机制之一。

2.2.2 改善血管内皮功能:内皮损伤在血管性疾病中扮演着中枢性的角色。ox-LDL通过诱导内皮源性一氧化氮合酶(eNOS)解偶联导致内皮源性一氧化氮(NO)的缺乏和过氧化亚硝酸盐(ONOO-)的大量产生，进而引起［NO］/［ONOO-］的失衡，而后者被认为是血管内皮功能紊乱的指示器。Heeba等［10］研究发现他汀类药物可逆转 ox-LDL诱导的 eNOS解偶联，通过增加 NO浓度和降低 ONOO-水平来调整［NO］/［ONOO-］的平衡，进而改善内皮功能。不仅如此，Jantzen等［11］通过对亲水性和疏水性他汀类药物的研究发现，其还能通过抑制 HMG-CoA还原酶逆转TNF-α对eNOS蛋白表达的下调作用，同时增强其活性。Wenzel等［12］进一步研究发现他汀类药物通过上调四氢生物喋呤从头合成关键酶，即鸟苷酸环化酶，从而抑制血管NADPH氧化酶的激活以及防止eNOS解偶联实现其修复血管内皮功能。Besler等［13］综合几个实验及临床研究表明:他汀类药物可以通过激活 PI3-K/Akt途经、内皮型一氧化氮合酶，抑制尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶活性等机制，增加循环中内皮祖细胞的活性及功能。

2.2.3 抑制平滑肌细胞增殖的作用:继发于内皮损伤后的血管平滑肌细胞(VSMC)表型转变在AS发展中起重要作用。此时，VSMC凋亡受到抑制，表现为 VSMC增生和移行，加速了AS的进程。VSMC的增生可引起动脉管腔的狭窄，增加AS斑块的不稳定性，而导致一些急性冠脉事件的发生。他汀类的这些作用与其抑制HMG-CoA还原酶，影响甲羟戊酸的代谢密切相关。TC是细胞生长代谢所必须的，甲羟戊酸也参与了TC的合成和细胞DNA的合成，所以干扰甲羟戊酸通路的他汀类药物可以抑制细胞的生长［14，15］。他汀类药物可通过调节细胞外基质(ECM)的降解而影响VSMC的增殖与迁移［14］;他汀类药物通过抑制Rho GTP酶和上调CDK抑制物P27和p21kip1，使细胞周期激酶-2(CDK-2)活性下降，从而抑制 VSMC的增殖［16］;他汀类药物还可以抑制 ERK1/2的激活及其通路的传导和DNA的合成，从而抑制平滑肌细胞的增殖［17］。因此，他汀类药物通过多途径最终抑制VSMC的增殖与迁移。

2.2.4 稳定粥样硬化斑块:绝大多数急性临床冠脉事件的发生都是由于AS斑块突然发生破裂，血栓形成造成的。他汀类药物可以从多方面发挥稳定斑块的作用，在稳定斑块的代谢过程中占有重要的地位，他汀类药物可以使斑块的脂质核心面积缩小，抑制ox-LDL的摄取，加固斑块纤维帽，改善内皮细胞功能，减弱单核细胞的趋化作用，减少斑块内巨噬细胞的数目，抑制其分泌能力，使斑块趋于稳定，减少冠脉事件的发生。一些不稳定的斑块，巨噬细胞产生的基质MMPs可以削弱纤维帽，从而导致斑块的破裂。在培养的巨噬细胞中氟伐他汀可以降低MMPs 60%的活性［18］。另外，Rodríguez-Vita等［19］的研究发现他汀类药物增加血管平滑肌细胞(VSMCs)内转化生长因子(TGF)-β的合成，上调TGF-β受体Ⅱ的水平，强化了TGF-β/Smad通路，从而增加VSMCs对TGF-β介导的细胞凋亡的易感性和TGF-β介导的ECM的积聚，达到稳定粥样硬化斑块的作用。

2.2.5 抗血小板聚集，减少血栓形成:一氧化氮(NO)具有拮抗血小板聚集和扩张血管的作用，他汀类能间接通过增加内皮NO的产生和生物利用来抑制血小板的聚集，不依赖于血浆胆固醇水平［20，21］。阿托伐他汀可抑制冠心病患者组织因子介导的血液凝固，抑制外源性凝血途径［22］。另外，他汀类药物可通过增加tPA，抑制PAI-1活性和 mRNA，从而改善纤溶活性。他汀类能抑制血小板聚集、对抗凝血因子的促凝作用和增加内皮细胞的纤溶活性。这些作用在AS进展中尤其是在防止血栓形成和稳定斑块中可能具有良好的保护作用。1项包括377例患者的病例对照研究表明［23］，静脉血栓形成的减少与他汀类药物的使用有关。

3 临床应用

3.1 对冠心病的影响和PCI围术期的心肌保护作用

在冠心病防治史上具有里程碑意义的5项大规模临床试验［24］，西苏格兰冠心病预防研究(WO-SCOPS)、美国空军得克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)、冠心病二级预防的北欧辛伐他汀生存研究(4S)、胆固醇和冠心病复发事件试验(CARE)、缺血性心脏病普伐他汀长期干预研究(LIPID)的结果证实:采用他汀类药物治疗可有效降低心血管事件的发生率和病死率，且不增加非冠心病死亡的危险性。早期的研究，如 4S、WOSCOPS、CARE等都是与安慰剂相比。其后的研究，尤其是关于阿托伐他汀的研究针对特定的高危人群，将他汀的使用范围不断拓宽;同时，这些研究中不仅与安慰剂对照，还与常规治疗或活性药物对照。在此基础上，2005年完成的TNT和IDEAL研究在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者中，证实更积极的他汀治疗可以进一步获益，支持了强化治疗的概念。大量临床试验显示，他汀类药物对PCI患者具有心脏保护作用，可有效降低 PCI术后不良反应发生率，并证实他汀治疗是 PCI术后生存率提高的独立预测因子［25］。美国心脏协会指出他汀是一类神奇的药物，其对 AS的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物。

他汀类药物在PCI围手术期应用的部分循证医学证据:ARMYDA-1研究提示阿托伐他汀在稳定型心绞痛患者中有明确的降脂外作用，而且抗炎、抗氧化、保护血管内皮作用发生很早，更充分地提示了阿托伐他汀早期获益作用［26］;ARMYDA-ACS研究提示短期术前大剂量使用阿托伐他汀(80 mg)可以减少行PCI的ACS患者的心肌损害并改善患者的预后终点［27］;NAPLESⅡ研究证实单次、大剂量(80 mg)、短时(24 h)内给予阿托伐他汀具有心脏保护作用，降低择期PCI围术期心梗的发生率［28］;2009年公布的 ARMYDA-RECAPTURE研究是对长期接受他汀类药物治疗的PCI患者再应用阿托伐他汀的疗效测定，进一步验证了 PCI术前强化他汀治疗的重要意义［29］。综上所述，冠心病及 PCI术前后早期、积极、强化他汀降脂治疗，可在短期内抑制不稳定 AS斑块的炎症、改善血管内皮功能等而稳定和逆转斑块，降低PCI术后心血管事件发生率，降低PCI术后再狭窄率。因此，合理、短期、强化他汀治疗，可提高近期手术效果，改善远期预后，ACS患者不论既往是否服用过他汀、不论是急诊PCI还是择期 PCI，术前都应该接受强化他汀治疗。

3.2 脑卒中

他汀类药物能否预防脑卒中发生及再发，尚无明确结论，但现有证据表明:在脑卒中的一级预防中，他汀类药物可降低脑血管病高危人群的(主要是指冠心病、高血压和糖尿病患者)脑卒中发生(即使在血胆固醇水平不高的情况下)，并不增加出血性卒中和肿瘤的发生率，表明他汀类药物的安全性和耐受性均较好［30］。而在脑卒中二级预防中，证据尚不充分。Meta分析［31，32］结果显示，他汀类药物预防卒中再发疗效不佳，且不可预防致死性卒中发生，但可预防缺血性脑卒中(TIA)发作。由于其在冠心病二级预防方面疗效肯定，故临床应对合并有冠心病的卒中患者推荐他汀类药物治疗以预防冠心病再发及TIA发生，非冠心病的卒中患者可应用他汀类药物预防TIA发生或再发。随着近年来对他汀类药物的临床研究取得进展，即常规应用降脂，稳定斑块，在脑卒中一级预防中具有十分重要的价值。2007年1月，国内脑血管病和血脂领域的专家组成员在参考了近10年来血脂领域大规模随机对照研究及相关的循证医学的证据基础上，结合中国实际国情和现状，正式出台《他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议》。他汀类药物与抗血小板药和抗高血压药共同构成缺血性卒中/TIA预防的“三大药物”［33］。目前他汀类药物治疗高胆固醇血症和防治动脉粥样硬化性疾病又有了新的循证医学证据，为此国内有关专家又进行讨论，达成了他汀类药物防治脑血管病专家新的共识，对于缺血性卒中/TIA极高危 I、II类人群，推荐尽早启动强化他汀类药物治疗，建议目标LDL-C＜2.08 mmol·L-1或使LDL-C 下降幅度 ＞40%［34］。

3.3 治疗糖尿病血管病

糖尿病是心血管疾病的等危性疾病。目前的研究表明［35-37］，他汀类治疗对于糖尿病的一级预防和二级预防都有效。对于18 686例糖尿病患者进行的14个随机他汀类试验的荟萃分析表明，每降低1 mmol·L-1的 LDL胆固醇就能显著降低21%的大血管并发症的发生，无论患者有无血管疾病史。而且，这种危险系数降低的程度在两种类型糖尿病中很接近。他汀类药物还能够减缓周围血管病，缺血性溃疡及截肢手术的进展速度，降低糖尿病足溃疡患者的死亡率［38，39］。他汀类药物对于微血管并发症的疗效与直接脂肪酸的降低相关，也和他汀类治疗的多向性、间接性作用有关，这些作用包括改善血管内皮功能及动脉粥样硬化斑块的稳定性，改善氧化应激和炎症反应，阻止血栓形成等［40，41］。他汀类强化治疗降低了微血管并发症(包括肾病和终末期肾病)发生的风险，延缓肾病和视网膜病变的进展［42，43］。然而，目前针对 2种类型糖尿病预防和治疗微血管病变的前瞻性研究还很少。

3.4 防治心房颤动

陈莉等［44］分析了大量的国内外临床研究，表明他汀类药物可以预防心血管病及心脏手术后患者的Af发生，并可减少房颤的复发/发生率，不同种类的他汀类药物对 Af的预防作用效果也有所不同。其导致这种他汀类药物之间疗效差异的机制有待进一步研究。虽然也有一些回顾性的研究得出不一致的结论，但由于这些研究的病例选择存在偏倚，对他汀类药物的类别、剂量、疗程等缺乏统一的标准化，故其可靠性不如前瞻性的试验。因此，对他汀类药物将来能否成为Af治疗中一个新的选择，还需要大规模、双盲、前瞻性的研究来证实。

3.5 阿尔茨海默病

目前流行病学研究表明使用他汀类药物治疗可降低AD发病的危险性［45，46］，并可改善轻到中度 AD患者的认知功能［47］。先前大部分研究集中于他汀类药物的降脂作用，即认为是通过降低胆固醇水平来减少细胞Aβ淀粉样蛋白的产生。但目前从基础到临床的大量研究结果显示［48］，他汀类药物对AD的药理作用机制不仅仅是停留在脂代谢水平，还可以分别从异戊烯化、神经受体、氧化应激、免疫、血管功能等多方面进行调节。尽管其作用的具体分子机制和信号通路还有待进一步研究，但这些结果却为今后他汀类药物在神经退行性疾病治疗中的研究应用提供了更加广阔的发展空间。

3.5 治疗高血压

AngⅡ在AS和高血压的发病机制中有重要作用，其大多数心血管作用由血管紧张素Ⅱ1型受体(ATR1)介导。在血管壁上调ATR1可引起动脉粥样硬化。阿托伐他汀可在转录水平而非转录后水平抑制ATR1表达，从而引起血压下降，AS减弱［49，50］。阿托伐他汀联合氨氯地平较单纯使用氨氯地平降压更明显，两药合用疗效平稳、高效、安全，有较好的协同作用。英国高血压学会提出，他汀类可以做为防治心血管疾病的一级和二级药物［51，52］。

4 不良反应

4.1 肝毒性

他汀类药物可诱导产生剂量依赖性、转氨酶升高，但发生率较低仅为1%。肝脏是他汀类药物的主要作用场所，肝脏损害主要表现为转氨酶包括丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)升高，临床表现包括急性肝衰竭、肝炎、胆汁郁积或无症状性ALT及AST升高，此作用与他汀类药物种类和剂量有关，通常在用药2周以后出现上述情况，停用或换用其他类调节血脂药，同时予以保护肝脏治疗后，肝功能多能自行恢复，在已有肝功能异常患者使用他汀类药物应非常慎重。有研究表明，对基础 AST＞40 IU·L-1或 ALT＞35 IU·L-1的高血脂患者使用他汀类药，6个月后4.7%的患者ALT及AST在原有的基础上出现轻中度增高，0.6%患者出现严重增高。

4.2 肌肉毒性

他汀类药物的一种较严重的不良反应为横纹肌溶解症，可以破坏肌组织，释放大量的肌红蛋白、血肌酸，肌酸激酶(CK)的含量高于正常值10倍。严重情况下可以导致肾衰竭甚至死亡。与他汀类药物使用相关的肌病发生率为0.1% ～0.2%，通常发生在用药后8～25周，多表现为肌痛，无症状性血清CK值升高，不同品种之间存在差别。单用洛伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀治疗时，横纹肌溶解症发生率高于单用普伐他汀或氟伐他汀，横纹肌溶解症是他汀类药物罕见的严重不良反应［53］，机制目前尚不明确，可能与药物代谢受到抑制，从而导致血药浓度升高抑制辅酶Q10的生物合成有关［54］。辅酶Q10缺乏引起细胞线粒体能量供应严重不足，是他汀类药物相关性肌病主要的病理生理学特征。2001年被停用的西立伐他汀曾经导致美国及欧洲部分地区52例患者死亡的事故。

4.3 神经毒性

他汀类的神经毒性是其另一主要不良反应之一，主要表现为表现为疼痛、麻木和感觉异常等周围神经损害。目前关于他汀类药物神经毒性的发病机制研究尚无确切定论。他汀类药物可以阻断胆固醇的合成，影响细胞膜的稳定性［55］，亦通过抑制辅酶Q的合成，从而导致继发轴索变性或神经细胞凋亡［56］。部分学者认为他汀类药物诱发周围神经病变患者的神经细胞凋亡蛋白-3(caspase-3，CPP-3)活性增高，从而促进细胞凋亡［57］。随着他汀类药物造成神经病变的病例报道逐渐增多，如何合理应用这类药物必须引起足够重视。

4.4 其他反应

他汀类药物有轻度的胃肠道反应，主要表现有恶心、腹痛、便秘、胃肠胀气等。有些患者应用他汀类药物可出现乏力、胃肠道症状、头痛、皮疹等现象，减量或停药后可消失。

总之，尽管存在上述不良反应，但只要合理应用，长期使用他汀类药治疗也是安全的。他汀类药物能为冠心病及其他如高血压、糖尿病、脑卒中、心力衰竭等疾病的防治带来更多的临床益处。美国心脏病学会、欧洲心脏病学会都已发表了有关声明，中国的心血管病专家也已发表共识［34］，一致再次肯定了他汀类调节血脂药是冠心病一、二级预防的调节血脂的首选药物。美国国家胆固醇教育计划(NCEP)中关于成年人高胆固醇的预防与治疗指导原则，包括中国在内的世界各国血脂异常防治指南或建议等，都将他汀类药物作为一、二级预防和治疗的首选药物。确立了他汀类药物在调节血脂药中的领先地位。他汀类药物构效关系略有不同，代谢途径各有差异，因此决不能一刀切。当然，任何药物都有不同程度的不良反应，关键是及时发现、调整、控制。患者可停用该药，更换另一种他汀类药或采用另一类降胆固醇药。在此，我们介绍一种天然复合制剂调节血脂药血脂康，其中含有天然复合他汀(包括洛伐他汀，每粒中含有2.5 mg)，也含有脂肪酸、氨基酸、微量元素、甾醇、大豆异黄酮等多种有效成分，疗效确切，安全性较好，价格低廉，是我国指南推荐的降脂药物之一，建议临床合理使用。

因此，临床中建议:(1)开始服用他汀类药物前，需化验肝功能、CK、肾功能及甲状腺功能。(2)如患者有肌肉疼痛、压痛或触痛，伴或不伴CK升高，应排除常见的原因如运动和体力劳动。(3)一些无症状患者治疗期间CK轻度升高3～5倍，可继续应用他汀类药物，但应密切随访，每周监测 CK水平。(4)如有肌肉不适和无力，且连续监测 CK有进行性升高，应减少他汀类药物剂量或暂时停药。(5)如果CK超过正常上限10倍，伴有肌肉疼痛、触痛或排棕褐色尿液，应立即停用他汀类药物。用药期间肝功能血清氨基转移酶升高小于正常上限3倍，应继续观察或将他汀类药物减量，可同时加用保肝药物，若升高大于正常上限3倍，应立即停用他汀类药物，加用保肝类物治疗;(6)一般在服药4～8周后，复查血脂、肝功能。如血脂降到理想范围，可按原剂量继续服用维持疗效，6～12个月复查1次，使血脂水平一直保持在理想范围为佳。如未达标，需调整药物剂量，或考虑合用其他调节血脂药。另外，一些因素可增加服用他汀对肌病的易感性，如高龄人群、年老体弱的妇女、有多系统疾病、糖尿病合并慢性肾衰竭、大手术围手术期可同时应用多种药物等。

5 药物相互作用

大部分他汀类药物如阿托伐他汀、辛伐他汀等均主要通过CYP3A4通路代谢，这类药物与CYP3A4酶抑制剂同用时会导致血药浓度升高，可能导致不良反应的发生，这类抑制CYP3A4酶的药物有红霉素、克拉霉素、环孢素、西咪替丁、氟康唑、酮康唑、维拉帕米、他克莫司、利托那韦等。相反，与CYP3A4酶诱导剂合用，会导致该他汀类药物血药浓度降低，不能发挥药效，这类诱导剂有:巴比妥类、卡马西平、苯妥英、地塞米松、利福平、曲格列酮等;氟伐他汀主要通过CYP2C9通路代谢，口服吸收完全，药效比较温和，是他汀类中毒事件发生中最少的药物，CYP2C9酶抑制剂有:胺碘酮、西咪替丁、复方磺胺甲口恶唑(复方新诺明)、酮康唑、甲硝唑、噻氯匹定、扎鲁司特等，诱导剂有:巴比妥类、卡马西平、苯妥英钠、利福平、乙醇等，与这些药物合用时要注意。瑞舒伐他汀约10%通过CYP2C9通路，只有普伐他汀是唯一不通过CYP代谢的他汀类药物。

此外，贝丁酸类调节血脂药与他汀类药物有协同肌肉毒作用，其机制主要是阻滞Cl通道而抑制肌细胞的去极化，致使肌纤维持续处于收缩状态而加剧肌细胞的破坏。当与他汀类药物合用时，因肌肉毒的协同作用而导致严重的致死性的横纹肌溶解症。其发生率由单用他汀类的＜1%，增加到并用的10% ～30%，增加肌病危险，应极慎重。

对于高龄、体形瘦弱、多系统疾病(心、肾功能不全)、围手术期等患者，建议制定联合调脂方案，多由他汀类药物与另一种调节血脂药组成:他汀类与依折麦布合用，可协同降低血LDL水平的最佳选择，联合治疗不增加肝毒性、肌肉毒性和横纹肌溶解症的发生;他汀类与烟酸合用可显著升高HDL，但应加强血糖和肌病发生的监测;他汀类与胆酸螯合剂协同降低血LDL水平，仅用于其他降脂治疗无效或不能耐受者;他汀类与ω-3脂肪酸治疗混合型高脂血症，安全、有效。

6 他汀类药物在我国的应用现状分析

李静等［58］曾对2007年6—12月期间，在中国有 10座城市39家三级医院的8 161例冠心病患者(均为高危状态，具有他汀类药物治疗的适应证)他汀类药物使用情况进行调查分析。然而调查显示只有54.1%的患者正在服用他汀类药物。服药患者中，19.8%用药持续时间短于其罹患冠心病的病史时间。表明他汀药物在冠心病患者中的使用明显不足，且与西方国家存在较大差距［59］。参加该项研究的三级医院全部是位于大中城市，研究对象均为当地城市和近郊居民，接受经皮冠脉腔内成形术(PTCA)和冠脉旁路移植术(CABG)治疗的比例高达49.4%和12.7%，因此较好地代表了国内大医院目前冠心病的诊治现状。接受PTCA、CABG和罹患心肌梗死的患者他汀类药物使用情况优于普通冠心病患者，说明医生和患者的重视程度是决定他汀类等药物使用的一个因素;尽管冠心病合并糖尿病为极高危状态，需要更积极的他汀类治疗，本研究中合并糖尿病对他汀类药物使用率并无影响。提示部分医生对根据心血管病发病综合危险大小决定调脂治疗干预强度的重要原则认识不足，仍然以血脂水平指导他汀类用药，认为只有血总胆固醇和 LDL-C水平升高才需要药物治疗，造成他汀类药物使用率过低;随病史时间延长，他汀类药物使用率逐渐下降，也提示部分医生和患者对长期服用他汀类药物的必要性认识不足，可能血脂降至所谓的“正常”后即停药;合并缺血性脑卒中的冠心病患者他汀类药物使用率显著低于无脑卒中病史者，提示神经科医生和患者对他汀类药物的接受程度低于心脏科。这可能是因为担心血脂水平过低会造成出血性脑卒中风险的增加;此外，随患者年龄增加，他汀类药物使用率逐渐降低，提示医生对于老年患者使用他汀类药物的安全性顾虑更大。大量随机、对照临床试验已证实了他汀类药物在冠心病二级预防中的有效性和安全性。由于罹患心血管病的绝对危险随年龄增长而增加，指南推荐对老年冠心病患者同样应进行积极的调脂治疗，但应注意监测肝肾功能和肌酸激酶，根据具体情况选择个体化剂量。循证医学证据亦显示，强化他汀治疗并不增加致死性出血性脑卒中的风险。对于冠心病患者，接受他汀治疗获益显著大于风险。

血脂异常的治疗是一个长期过程，有些患者将终身服药。《中国成人血脂异常防治指南》指出，在积极推广应用他汀类药的同时需要严格按规定监测不良反应，谨慎使用以达到安全。只要合理应用，长期使用他汀类药治疗也是安全的。然而国内调研结果显示，即使是国内大医院的城市冠心病患者中，他汀类药物的使用都存在明显不足，平均水平更不容乐观。如何将循证医学证据及时准确地运用到临床实践中去，使临床治疗更加科学化和规范化，仍是临床工作者和卫生决策部门今后所面临的一个重大课题。

［1］金有豫.药理学［M］.北京:人民卫生出版社，2001:201-206.

［2］Singh U，Devaraj S，Jialal I，et al.Comparison effect of atorvastatin(10 versus 80 mg)on biomarkers of inflammation and oxidative stress in subjects with metabolic syndrome［J］.Am J Cardiol，2008，102(3):321.

［3］Kagami S，Kanari H，，Suto A，et al.HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin inhibits pro-inflammatory cytokine production from murine mast cells［J］.Int Arch Allergy Immunol，2008，146(suppl 1):61.

［4］Montecucco F，Burger F，Pelli G，et al.Statins inhibit C-reactive protein-induced chemokine secretion，ICAM-1 upregulation and chemotaxis in adherent human monocytes［J］.Rheumatology(Oxford)，2009，46(5):612.

［5］Ridker PM，Cannon CP，Morrow D，et al.C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy［J］.N Engl J Med，2005，352(1):20.

［6］Deedwania P，Stone PH，Bairey Merz CN，et al.Effects of intensive versus moderate lipid lowering therapy on myocardial ischemia in older patients with coronary heart disease:Results of the study assessing goals in the elderly(SAGE)［J］.Circulation，2007，115(6):700.

［7］Wenger NK，Lewis SJ，Herrington DM，et al.Treating to new targets study steering committee and investigators.Outcomes of using high or low dose atorvastatin in patients 65 years of age or older with stable coronary heart disease［J］.Ann Intern Med，2007，147(1):1.

［8］Olsson AG，Schwartz GG，Szarek M，et al.Effects of high dose atorvastatin in patients＞or=65 years of age with acute coronary syndrome from the myocardial ischemia reduction with aggressive cholesterol lowering［MIRACL］study［J］.Am J Cardiol，2007，99(5):632.

［9］Ozova EM，Kiiakbaev GK，Kobalava ZhD.Inflammation and chronic heart failure role of statins［J］.Kardiologiia，2007，47(1):52.

［10］Heeba G，Hassan MK，Khalifa M，et al.Adverse balance of nitric oxide/peroxynitrite in the dysfunctional endothelium can be reversed by statins ［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2007，50(4):391.

［11］Jantzen F，Knemann S，Wolff B，et al.Isoprenoid depletionby statins antagonizes cytokine-induced down-regulation of endothelialnitric oxide expression and increases NO synthase activity in human umbilical vein endothelial cells［J］.J Physiol Pharmacol，2007，58(3):503.

［12］WenzelP，DaiberA，Oelze M，etal.Mechanisms underlying recoupling of eNOS By HMG-CoA reductase inhibition in a ratmodelof streptozotocin-induced diabetesmellitus［J］.Atherosclerosis，2008，198(1):65.

［13］Besler C，Doerries C，Giannotti G，et al.Phamacological approaches to improve endothelial repair mechanisms［J］.Expert Rev Cardiovasc Ther，2008，6(8):1071.

［14］Vincent L，Chen W，HongL，et al.Inhibition of endothelial cell migration by cerivastatin，an HMG-CoA reductase inhibitor:contribution to its anti-angiogenic effect［J］.FEBS Lett，2001，495(3):159.

［15］Negre AP，Van EM，Van LRE，et al.Differential effect of simvastatin on various signal transduction intermediates in cultured human smooth muscle cells［J］.Biochem Pharmacol，2001，61(8):991.

［16］Sawada N，Itoh H，Nakao K.Novel actions of HMG-CoA reductase inhibitors(statins)——vascular and cerebral protection through inhibition of small GTPase Rho［J］.Nippon Rinsho，2001，59(12):2470.

［17］Yamakawa T，Tanaka S，Kamei J，et al.Pitavsatatin inhibits vascularSmooth muscle cellproliferation by inactivating extracellular signal-regulated kinase 1/2［J］.J Atheroscler Thromb，2003，10(1):37.

［18］曲 莉，刘宗武，赵学忠.他汀类药物多效性研究进展［J］.中国老年学杂志，2010，30(2):280.

［19］Rodríguez-Vita J，Sánchez-Galán E，Santamaría B，et al.Essentialrole ofTGF-beta/Smad pathway on statin dependentvascular smoothmuscle cell regulation［J］.PLoS One，2008，3(12):e3959.

［20］Laufs U，Gertz K，Huang P，et al.Atorvastatin upregulates typeⅢ nitric oxide synthase in thrombocytes，decreases platelet activation，and protects from cerebral ischemia in normocholesterolemicmice［J］.Stroke，2000，31(10):2442.

［21］Gertz K，Laufs U，Lindauer U，et al.Withdrawal of statin treatment abrogates stroke protection in mice［J］.Stroke，2003，34(2):551.

［22］Undas A，Brummel-ZiedinsKE，PotaczekDP，etal.Atorvastatin and quinapril inhibit blood coagulation in patients with coronary artery disease following 28 days of therapy［J］.J Thromb Haemost，2006，4(11):2397.

［23］Lacut K，Oger E，Legal G，et al.Statins but not fibrates are associated with a reduce drisk of venous thromboembolism:a hospital-based case-control study［J］.Fundam Clin Pharmacol，2004，18(4):477.

［24］The Long term Intervention with Pravastatin in lschemic Disease(LIPID)Study Group.Prevention of cardiovasculsr events and death with pravastatin in patients with coronary head disease and abroad range of initial cholesterol levels［J］.N Engl J Med，1998，339(19):1349.

［25］胡大一，马长生.心脏病学实践［M］.北京:人民卫生出版社，2007:361-369.

［26］Pasceri V.Atorvastatin for reduction of myocardial damage during angioplasty［J］.Circulation，2004，110(6):674.

［27］Patti G，Pasceri V，Colonna G，et al.Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention:results of the ARMYDA-ACS randomized trial［J］.J Am Coll Cardiol，2007，49(12):1272.

［28］BriguoriC，ViscontiG，Focaccio A， etal.Novel approaches for preventing or limiting events(Naples)ⅡTrial impact of a single high loading dose of atorvastatin on periprocedural myocardial infarction［J］.J Am Coll Cardiol，2009，54(23):2157.

［29］DiSciascio G，Patti G，Pasceri V，et al.Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention:results of the ARMYDA-RECAP-TURE(Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angio plasty)Randomized Trial［J］.J Am Coll Cardiol，2009，54(6):558.

［30］方向华.卒中的流行趋势、危险因素研究与预防模式［J］.脑血管病理论与实践，2006:23.

［31］郭 佳，田金徽，杨克虎，等.他汀类药物预防卒中再发的系统评价［J］.中国循证医学杂志，2009，9(5):565.

［32］杨 燃，杨红敏，付志新，等.辛伐他汀对血脂异常人群缺血性脑卒中的预防［J］.中华老年心脑血管病杂志，2006，8(12):833.

［33］Ovbiagele B，Saver JL.Intensive stain therapy after stmke or transient ischemic attack:a SPARCLing success［J］?Stroke，2007，38(3):1110.

［34］王兴全.解读他汀类药物防治IS/TIA的专家共识［J］.中国实用医药，2010，5(12):250.

［35］Matafome P，Nunes E，Louro T，et al.A role for atorvastatin and insulin combination in protecting from liver injury in a model of type 2 diabetes with hyperlipidemia［J］.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2009，379(3):241.

［36］VillalbaJM，Parrado C，Santos-Gonzalez M，etal.Therapeutic use of coenzyme Q(10)and coenzyme Q(10)-related compounds and formulations［J］.Expert Opin Investig Drugs，2010，19(4):535.

［37］Rajpathak SN，Kumbhani DJ，Crandall J，et al.Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes:a metaanalysis［J］.Diabetes Care，2009，32(10):1924.

［38］Matikainen N，Kahri J，Taskinen MR.Reviewing statin therapy in diabetes-towards the best practice［J］.Prim Care Diabetes，2010，4(1):9.

［39］Imai E，Hamano T.Clinical study on nephrology［J］.Nippon Jinzo Gakkai Shi，2010，52(1):13.

［40］Chapman MJ，Redfern JS，McGovern ME，et al.Niacin and fibrates in atherogenic dyslipidemia:pharmacotherapy to reduce cardiovascular risk［J］.Pharmacol Ther，2010，126(3):314.

［41］Kostapanos MS，Milionis HJ，Elisaf MS.Rosuvastatinassociated adverse effects and drug-drug interactions in the clinical setting of dyslipidemia［J］.Am J Cardiovasc Drugs，2010，10(1):11.

［42］Nicholls SJ，Brandrup-Wognsen G，Palmer M，et al.Metaanalysis of comparative efficacy of increasing dose of Atorvastatin versus Rosuvastatin versus Simvastatin on lowering levels of atherogenic lipids(from VOYAGER)［J］.Am J Cardiol，2010，105(1):69.

［43］Wierzbicki AS，Viljoen A.Hyperlipidaemia in paediatric patients:the role of lipid-lowering therapy in clinical practice［J］.Drug Saf，2010，33(2):115.

［44］陈 莉，陈 灿，黄石安，等.他汀类药物与心房颤动［J］.中国实用医药，2010，5(23):257.

［45］Haag MD，Hofman A，Koudstaal PJ，et al.Statins are associated with a reduced risk ofAlzheimerdisease regardless of lipophilicity.The Rotterdam Study［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2009，80(1):13.

［46］Galus R，Jozwiak JW，lodarski K，et al.Polskimerkuriusz lekarsk:i organ polskie go to warzystwa lekarskiego［J］.Inter Sci J，2008，24(144):545.

［47］Sparks DL，Sabbagh MN，Connor DJ，et al.Atorvastatin for the treatment of mild to moderate Alzheimer disease:preliminary results［J］.Arch Neurol，2005，62(5):753.

［48］付婕琴，刘海洋，胡昌华.他汀类药物治疗阿尔茨海默病的非降脂作用新机制［J］.中国药学杂志，2010，45(11):804.

［49］Derosa G，Maffioli P.Effects of amlodipine plus atorvastatin association in hypertensive hypercholesterolemic patients［J］.Expert Rev Cardiovasc Ther，2010，8(6):835.

［50］Amin KA，Abd El-T wab TM.Oxidative markers，nitric oxide and homocysteine alteration in hypercholesterolimic rats:role of atorvastatine and cinnamon［J］.Int J Clin Exp Med，2009，2(3):254.

［51］胡大一，王振纲.防治冠心病和高血压的药物他汀类［J］.中国全科医学杂志，2000，3(2):141.

［52］Azar RR，Badaoui G，Sarkis A，et al.Effect of ezetimibe/atorvastatin combination on oxidized low density lipoprotein cholesterol in patients with coronary artery disease or coronary artery disease equivalent［J］.Am J Cardiol，2010，106(2):193.

［53］Moride Y，Hegele RA，Langer A，et al.Clinical and public health assessment of benefits and risks of statins in primary prevention ofcoronary events:resolved and unresolved issues［J］.Can J Cardiol，2008，24(4):293.

［54］Caso G，Kelly P，McNurlan MA，et al.Effect of coenzyme q10 on myopathic symptoms in patients treated with statins［J］.Am J Cardiol，2007，99(10):1409.

［55］Backes JM，Howard PA.Association of HMG-CoA reductase inhibitors with neuropathy［J］.Ann Pharmacother，2003，37(3):274.

［56］Baker SK，Tarnopolsky MA.Statin-associated neuromyotoxicitv［J］.Drugs Today(Barc)，2005，41(4):267.

［57］Focking M，Besselman NM，Trapp T.Statins potentiate caspase-3 activity in immortalized murine neurons［J］.Neurosci Lett，2004，355(1-2):41.

［58］李 静，蒋立新，李 希，等.他汀类药物在中国冠心病患者中的应用现状调查［J］.中国循环杂志，2010，25(5):348.

［59］Kotseva K，Wood D，De Backer G，et al.EUROASPIREⅢ:a survey on the lifestyle，risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries［J］.EurJ Cardiovasc Prev Rehabil，2009，16(2):121.