药物基因组学与质子泵抑制剂的合理应用

孙忠实(中国人民解放军海军总医院，北京 100048)

本期会议主持:林三仁，北京大学第三医院消化病中心名誉主任、主任医师、教授、博士生导师，我国著名消化病专家，第七届中华医学会消化病学分会主任委员，中华医学会消化内镜学会常委。主要研究方向为消化系统疾病的诊断与治疗，特别在胃癌、溃疡病方面有很深的造诣。

1 氯吡格雷联合应用质子泵抑制剂与心血管事件的关系

近期，瑞典学者 Li XQ等［1］首次体外试验证实，5种 PPI均可竞争性抑制CYP2C19，且以奥美拉唑、兰索拉唑最强，埃索拉唑、泮托拉唑次之，雷贝拉唑最弱。因此，引起了人们对PPI代谢的极大关注。Gilard等［2］首次报告了第1个临床双盲、安慰剂对照试验(OCLA study)，对124例接受冠状动脉内支架植入术的患者，先给予阿司匹林75 mg·d-1、氯吡格雷负荷剂量300 mg·d-1后，每日75 mg，再随机分别给予奥美拉唑20 mg·d-1和安慰剂，共7 d;结果表明，奥美拉唑显著减少了氯吡格雷不可逆地抑制血小板P2Y12受体的作用，降低了氯吡格雷的抗血小板作用，增加了心血管事件的发生。

针对上述2个报告，各国学者迅速展开了氯吡格雷与PPI相互作用的讨论与研究:有关于PPI可降低氯吡格雷疗效而增加心血管事件方面的报告;有认为其为“类效应”(class effect);有认为并无影响;也有认为某些PPI有影晌，其他PPI则无;还有学者则认为氯吡格雷与PPI的相互作用被夸大了。有研究［3］对2001—2005年发表的、3个大样本队列研究的、年龄≥65岁共18 565例冠心病介入治疗(PCI)或曾因急性冠状动脉综合征(ACS)住院的患者进行了分析。结果显示，联用PPI组和单用氯吡格雷组心肌梗死发生率分别为2.6%与2.1%，RR=1.22(95%CI为 0.99～1.51);死亡率分别为1.5%与0.9%，RR=1.20(95%CI为0.84～1.70);心血管重建率分别为3.40%与3.17%，RR=0.97(95%CI为 0.79～1.21)。研究证实，氯吡格雷与PPI相互作用确实存在，但风险的增加不会超过20%。著名消化病专家 Laine与 Hennekens发表论文［4］，总结分析了6个联合应用此2药有影响的研究报告、10个几无影响的报告，得出主要结论是氯吡格雷与PPI确有相互作用，但 HR或 Odds比 =1.25～1.5，其影响程度属小到中度，RR＜1.5～2.0，认为氯吡格雷是多酶代谢，不会因某一种药酶的改变而使其代谢受到较大影响。

对此争论，最新权威性反面意见是PPI奥美拉唑没有心血管事件，但有显著的胃肠道收益。Dr Deepak Bhatt等［5］对总共纳入3 761例患者的研究进行分析，共109例患者发生心血管事件，奥美拉唑组心血管事件发生率为5.7%，安慰剂组为4.9%(奥美拉唑组危害比为 0.99，95%CI为0.68～1.44，P=0.96);高位群体不表现显著多样性。在严重不良事件发生率方面，2组之间没有显著性差异，虽然奥美拉唑会增加腹泻的风险。

而最新权威性正面意见来自于一项氯雷他定的抗血小板作用及其临床疗效与 CYP2C19基因型关联研究［6］，在基线血小板聚集功能测定后，给予受试者(429例健康阿米什人)氯吡格雷6 d后给予阿司匹林，然后再次监测血小板聚集反应。遗传学分析显示，围绕于编码药物代谢关键酶的基因CYP2C(包括CYP2C19)周围的一组单核苷酸多态性(SPN)与氯吡格雷的治疗反应呈强相关性。随后在227例接受冠心病介入治疗(PCI)后进行氯吡格雷+阿司匹林标准剂量治疗的患者中进行重复性研究，结果表明氯吡格雷的血小板反应具有高度遗传性;随访1年，携带CYP2C19*2多态性的患者缺血性事件发生率为20.9%，而非携带者仅为10%(危害比为2.42倍，95%CI为1.18～4.99，P=0.02)。结果显示，携帯 CYP2C19*2的PCI患者服用氯吡格雷后显著增加心血管事件。此研究结论对中国人更有重要意义，因为约有51%的中国人携带至少1种功能降低的CYP2C19*2等位基因。

另一项关于服用氯吡格雷与质子泵抑制剂患者再住院风险的研究［7］，回顾性评估服用氯吡格雷 +PPI者与单用氯吡格雷者不良临床预后，心肌梗死(MI)或冠状动脉内支架植入患者出院后服用氯吡格雷+PPI(n=1 033)，而具有类似心血管风险因素的患者仅服用氯吡格雷，对二者再入院风险进行评估，为期360天。结果显示，氯吡格雷与 PPI联合应用可增加患者心肌梗死再次发生的危险和因急性冠状动脉综合征(ACS)而再次入院的危险。

亦有研究表明，氯吡格雷与PPI联合应用增加台湾地区人群心血管事件发生率［8］。Ho PM 等［9］研究结果显示，2 961例单用氯吡格雷患者中有615例因ACS再入院或死亡(20.8%)，而5 244例氯吡格雷联用PPI患者中则有1 561例(29.8%)，2组比较，OR=1.25，95%CI为 1.11 ～1.41。Stanek EJ在心血管造影和介入学会2009年学术会议上报告了对4种PPI引发严重心血管事件(MACE)进行的比较研究，结果，奥美拉唑MACE发生率为25.1%，埃索拉唑为24.9%，泮托拉唑为29.2%，兰索拉唑为24.3%。

多个重要研究皆证明CYP2C19*2对氯吡格雷的代谢有显著影响，由此，2009年1月26日及2009年11月27日美国FDA曾2次发出警戒:氯吡格雷与PPI不仅存在相互作用，而且除PPI外，还要高度警惕其他也可抑制或诱导 CYP2C19的药物，或经CYP2C19代谢的药物对氯吡格雷抗血小板作用的影响;并提出了合理地联合应用2药的具体措施，同时强调需继续深入研究，阐明其因果关系和危险因素，达到彻底解决此问题的目的。

2010年3月12日，美国 FDA第3次向医师、患者以及制药企业发出警告，要求在药品说明书中添加新的黑框警告:“抗凝血药氯吡格雷(波立维)具有潜在的因减效而增加心血管事件的风险”。重点强调以下两个方面:(1)在美国人群中有2%～14%为CYP2C19慢代谢者(PM);(2)CYP2C19的2个无功能的等位基因 CYP2C19*2和CYP2C19*3对氯吡格雷的代谢有着重要影响。FDA的此次警告表明对迄今为止关于氯吡格雷是否因减效而增加心血管事件的争论问题得到了圆满解决。

2 氯吡格雷与普拉格雷的代谢途径

氯吡格雷是一个治疗窗狭窄的酯类前药(prodrugs)，其口服生物利用度约50%，所吸收的原型药和有活性的代谢物约85%是经脂酶水解成失活的氯吡格雷羧酸衍生物(SR26334)后，从粪与尿中排泄，仅约15%是经CYP2C19两步代谢为有活性的氯吡格雷的巯基羧酸衍生物R-130964而发挥抗血小板作用。所服氯吡格雷仅约2%是以活性药物与血小板P2Y12受体相结合，充分表明氯吡格雷为一治疗指数很小的药物，很多因素包括其代谢即使受到微小的干扰，其抗血小板作用也会发生巨大改变，这是值得临床重视的一个问题。而在氯吡格雷的两步代谢中，CYP2C19在第一步与第二步氧化反应中所发挥作用分别约占全部作用的45%和20%，充分证明氯吡格雷的代谢主要是依赖 CYP2C19。CYP2C19最常见的等位基因是CYP2C19*2(约占15% ～30%)，其表型酶的基因多态性为功能缺乏的慢代谢型PM，携带CYP2C19*2的患者，必然会因减少氯吡格雷转化为活性代谢物，失去抗凝作用而增加心脑血管事件。循证医学表明，携带CYP2C19*2者比高功能等位基因患者的心血管事件发生率及死亡率增加1.5～3.5倍。而普拉格雷则显著不受CYP2C19的影响。

3 各种PPI的代谢途径

奥美拉唑(omeprazole)主要通过 CYP2C19代谢，其次是CYP3A4;埃索拉唑(esomeprazole)主要代谢途径为 CYP3A4，其次是CYP2C19;兰索拉唑(lansoprazole)主要代谢途径为CYP3A4，其次为CYP2C19、CYP1A;右兰索拉唑(dexlansoprazole)主要通过CYP2C19代谢，其次通过CYP3A4代谢;雷贝拉唑(rabeprazole)主要代谢途径为 NADPH，其次为 CYP3A4、CYP2C19;泮托拉唑(pantoprazole)主要通过CYP2C9代谢。

绝大部分PPI代谢过程均可其他经肝脏的CYP2和CYP34这2种酶代谢的药物所抑制，而雷贝拉唑主要经非酶途径代谢为雷贝拉唑硫醚，其受CYP2C19相关的多态性影响最小，因此与其他药物相互间作用更少，更安全，且无明显个体差异［10-12］。著名学者Baldwin CM、Keam SJ带领5个国家7位专家集体研究结果，全面、高度评价雷贝拉唑为高效、低毒、经济的药物［13］。

4 氯吡格雷/PPI相互作用的对策

(1)增加氯吡格雷剂量;(2)改用对 CYP2C19影响小的PPI，如雷贝拉唑或泮托拉唑，消除不良的药物相互作用;(3)改用H2受体阻断剂雷尼替丁、法莫替丁，但不能选用西咪替丁;(4)加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂，如依替非巴肽等;(5)适当调整治疗方案;(6)更换新药，如普拉格雷(prasugrel);(7)尽快修改说明书，尤其是 OTC的奥美拉唑说明书;(8)有条件尽可能先查CYP2C19*2/*3。

美国心脏病学基金会(ACCF)/美国心脏学会(AHA)联合建议:(1)原有指南暂不修订，但要仔细判定患者是否可用及如何使用氯吡格雷;(2)医生必须知晓CYP450基因多态性对氯吡格雷的影响;(3)CYP2C19*2纯合子在人群中约占2%，而其杂合子则约占30%，故携带此酶者可显著增加心血管风险;(4)目前预测患者基因的价值还非常有限，应继续深入研究;(5)目前尚无充分证据表明需常规进行基因测试和血小板功能检测;(6)可采取多种方法解决上述问题，包括增加剂量、更换新药、联合用药等。

另外，近期应警戒与PPI相关的安全性问题，如增加心律失常;增加脊柱、前臂和腕部骨折;增加院内艰难梭菌感染;增加社会获得性肺炎;增加急性间质性肾炎;减少钙、铁、镁、钠和维生素C、维生素B12以及甲状腺素的吸收。

总之，药物基因组学为做到临床个体化用药提供了明确的途径，即人人携有基因身份证，根据个体基因的不同而选取合适的药物。

［1］Li XQ，Andersson TB，Ahlström，et al.Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole，esomeprazole，lansoprazole，pantoprazole，and rabeprazole on human cytochrome P450activities［J］.Drug Metab Dispos，2004，32(8):821.

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