芬太尼透皮贴剂的安全性及合理使用

陈晓丹

解放军301医院第一附属医院药剂科，北京 100037

冯素文等[1]报道：由于癌性疼痛对癌症患者来说是最常见的、持续时间最长、最痛苦的一种症状，不仅严重影响患者的生活质量，而且易使患者丧失生活的勇气。因此，世界卫生组织（World Health Organization,WHO）提出的三级止痛方案成为目前世界各地都在大力推行的癌前药物治疗准则。随之，TDF成为三级止痛的首选[2]。然而，其在应用过程中已不只一次出现过量使用而致死的病例，所以美国食品药物管理局（FDA）在2005年7月对其安全性向医护人员发出严重警示[3]，同时对可能因其死亡的120例患者展开案例调查[4]。到目前为止，我国虽然没有类似不良反应报告，但从安全角度出发，有必要对其安全性和合理使用作进一步的研究。

1 药理作用

疼痛是晚期肿瘤主要症状之一。根据临床资料，一般医院都将TDF作为治疗疼痛的第一选择。

TDF主要成分为枸橼酸芬太尼，是一种高选择性与阿片μ受体相结合的强阿片类镇痛药，药理作用与吗啡类似[5]，但它的镇痛强度为吗啡的50～100倍[6]，盐酸哌替啶的1 000倍[7]。TDF由透皮缓释给药系统及芬太尼组成，有效成分透过透皮缓释给药系统的特殊微孔缓释膜渗透入皮肤，在真皮层经毛细血管吸收，不但对皮肤无损伤，而且吸收利用率为92%～94%[8]。首次使用贴后6～12 h达血浆峰浓度，12～24 h达稳态血浓度，即血药浓度曲线显示峰值不高，曲线走势较平坦，且在72 h内持续释放芬太尼，释放速率相对保持恒定[9]。芬太尼镇痛作用与血药浓度密切相关，最小有效血药浓度范围为0.3～1.5 ng/ml，如果血药浓度＞2 ng/ml时则不良反应发生率就会增加，也就是说芬太尼镇痛作用有耐受性，最小有效浓度和产生毒性的浓度均随耐受性的提高而增加[10]。TDF主要经肝脏代谢，其代谢产物无止痛作用。约75%的药物以代谢物形式、10%以原形经尿排出，约9%经粪便排出。停药后，吸收入皮肤的药物还将缓慢吸收入血，药物在血浆中的半衰期平均为 17（13～22 ）h[6]。

2 临床应用

TDF在1990年被美国FDA批准上市，1992年开始在我国广泛应用于临床，结果表明，止痛效果良好，不良反应较轻。

2.1 止痛疗效

2.1.1 对癌痛的疗效

疼痛是晚期癌症最常见的症状，而且疼痛程度随病程进展而逐渐加重。多中心研究结果显示，TDF不仅可替代其他强效吗啡类药物，还可用于替代弱阿片类药物以及从未使用过阿片类药物的患者。

罗文基等[11]报道68例用TDF治疗癌痛，平均47.28 d后，15例完全缓解（22.1%），38例明显缓解（55.8%），10例中度缓解（14.7%），4例轻度缓解（5.9%），疼痛中度以上缓解率为91.2%；生活质量评分由治疗前平均 （25.3±4.5）提高至（38.5±7.5），治疗前后生活质量评分差异有统计学意义（P＜0.05）。Clark等[9]报道，TDF用于治疗癌痛与缓释吗啡（sustained release morphine,SRM）比较，治疗28 d后，两组疼痛分数均有改善，但贴组疗效较SRM组更为显著 （降低26.7∶18.7，P=0.002）。高潺潺对28例癌性疼痛患者进行TDF临床观察，用药后5～10 h疼痛开始逐渐缓解，用药后3～6 d疼痛缓解明显且渐趋稳定，部分病情进展的患者随着TDF量的增加,疼痛亦进一步得到控制，绝大部分患者达到了明显缓解以上的水平。总缓解率为92.9%，其中完全缓解12例（42.9%），明显缓解14例（50.0%）[12]。于世英等[13]对1 664例老年癌痛患者进行TDF临床观察，总有效率为97.18%，而且发现疼痛缓解与是否初次使用、年龄、性别、病种均无相关性。

由以上文献可见，TDF治疗癌痛的总有效率比较高，而且不同年龄、性别、辅助用药的患者使用TDF治疗癌痛均安全有效，且患者满意度高[10-12]。

2.1.2 对非癌痛的疗效

目前研究报道，TDF成为WHO的认可常规使用的镇痛剂[14]。

房文学等[15]观察使用TDF治疗非癌痛102例，结果显示：非癌痛治疗前疼痛评分为 （7.30±1.54），治疗后降低至（1.91±1.53）。非癌痛明显缓解率为45.0%，完全缓解率为13.7%，总缓解率为58.7%。生活质量治疗前后均变化（P＜0.01）。Allan等[16]随机对照试验中，针对680例慢性腰背疼痛患者分别采用TDF与SRM治疗，两者评分分别为56.0和55.8，无显著性差异。其他文献的报道也证实了TDF对非癌痛的疗效。

2.2 不良反应

TDF治疗癌痛与非癌痛时，常见的不良反应与吗啡等阿片类药物相似，例如许明珠等[17-18]认为主要有恶心、便秘、呕吐、焦虑、嗜睡等，由此可知，TDF治疗癌痛与非癌痛时，从消化系统、中枢神经系统到呼吸系统等都出现不同程度的反应。

2.2.1 消化系统反应

无论是癌痛或非癌痛患者，胃肠道症状诸如恶心、便秘、呕吐是最常见的不良反应，发生率约为50%。以文献报道为例，TDF治疗组和SRM组治疗CP恶心发生率分别为11.9%和20.3%；便秘分别为10.7%和34.8%；呕吐发生率分别为3.8%和11.2%[2,6,10-12]，二组间有显著性差异[6]，但是NCP反应强烈于CP。

2.2.2 中枢神经系统

嗜睡是中枢神经系统常见的不良反应。文献[9]报道TDF使用者与SRM使用者嗜睡发生率分别为13%和25%。国内使用TDF治疗癌痛患者嗜睡基本在2%～11.7%[2,6,11-12]。

2.2.3 呼吸系统反应

TDF最严重的不良反应是呼吸抑制和死亡[5]。于世英等[6]报道，SRM组呼吸抑制发生率为0.6%，CP组呼吸抑制发生率为0.3%；前者与用药无显著相关，后者与用药明显相关。有关文献报道，TDF导致呼吸系统不良反应大多发生于老年（60岁以上）患者，且均与其他镇痛药、麻醉药合并应用[8]。除此以外，4%～13%的患者在贴药膜区出现局部皮肤轻微非过敏性刺激征，表现为皮肤潮红，瘙痒，在停药后24 h内自行消失[13]；出汗、焦虑、排尿困难等不良反应也偶有报道[10]。

3 合理使用

3.1 使用方法

TDF使用时，先用清水清洁并干燥皮肤（若使用肥皂、溶剂或洗涤剂，会影响药物吸收）[10]；然后取下保护层；最后将贴粘贴面均匀贴在除毛发生长区以外的任何部位的皮肤上。一般贴于胸部无病变（无创伤、放射损伤）的皮肤[7]。每72 h更换1次，同时调整剂量，使患者24 h疼痛缓解或基本缓解[4]。

TDF适用于治疗中度和重度的癌痛，掌握好个体用药剂量是有效镇痛和避免药物不良反应的关键[14]。

3.2 注意事项

对于下列情况使用芬太尼透皮贴时应谨慎，以防药物不良反应发生。

①慢性肺疾病患者，易引起呼吸抑制；②心脏疾病患者，易引起心率减慢；③脑外伤及颅内高压者，敏感二氧化碳潴留；④肝肾功能损害者，造成肝脏代谢负担；⑤发热或体外受热者，易引起血浆芬太尼浓度升高；⑥老年、孕妇及哺乳期妇女和12岁以下的儿童或体重＜50 kg 18岁以下的患者，不宜使用[15]。

综上所述，TDF不但用药简便，而且反应较轻，是一种新型、无创性、效果良好的镇痛剂。正确选择适应证和掌握个体用药剂量是合理使用TDF的关键，这样才能有效避免呼吸抑制的发生。

[1]冯素文.影响妇科癌症患者家属生活质量的相关因素研究[J].中华护理杂志,2006,41(5):402.

[2]邸立军,刘淑俊,罗健,等.芬太尼透皮帖剂治疗中重度癌痛433例临床观察[J].中国肿瘤临床,2004,(13):24.

[3]FDA.Safety warnings regarding use of fentany transdermal(Skin)Patches[EB/OL].US Food and DrugAdministration,[2005-07-15].http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/fentanyl.htm.

[4]誉鹏.芬太尼透皮贴的严重不良反应[J].中华医药信息导报,2005,20(16):1.[5]樊艳丽,尹珊珊,朱珠.芬太尼透皮贴的安全性及其合理使用[J].药物不良反应杂志,2007,(1):6.

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