细菌耐药的辩证思考

张凤华，王大利，程现昆

(1.大连医科大学附属第一医院，辽宁 大连 116011; 2.大连机车医院，辽宁 大连 116021;3.大连医科大学，辽宁 大连 116044)

细菌耐药的辩证思考

张凤华1，王大利2，程现昆3

(1.大连医科大学附属第一医院，辽宁 大连 116011; 2.大连机车医院，辽宁 大连 116021;3.大连医科大学，辽宁 大连 116044)

抗菌药物的不合理使用和细菌耐药性的产生，严重危害着人类健康，浪费医疗资源，是当今医学界面临的严峻挑战。抗菌药物的使用与细菌耐药性的产生体现了自然界生态系统既对立、又统一的辩证规律。因此，应该正确认识，科学预防。

抗菌药物;细菌耐药;思考

人们对细菌的认识以及发现抗菌药物并用其治疗疾病，都是在实践基础上不断发展的辩证过程。而今，随着抗菌药物不断增多，细菌耐药性也不断增加，不仅严重威胁着人类健康，也造成了医疗资源的浪费。笔者在此对细菌耐药性这的产生进行分析，希望引起人们对此问题的更多关注与思考。

1 细菌进化过程中的量变与质变

细菌感染一直威胁着人类健康。1928年，英国人A.弗莱明发现抗生现象。1935年，德国人G.多马克发现磺胺药的抑菌作用，解决了一些常见感染的治疗问题。自1940年起，人们又相继提取出青霉素、链霉素等抗生素，扩大了治疗范围，曾一度有效地控制了细菌感染性疾病的发生，大大降低了病死率。但感染性疾病并未随着抗菌药物的不断发现和大量使用而减轻和消失。感染性疾病既是最常见的疾病，也是临床上常见的死亡原因。抗菌药物的滥用和条件致病菌本身的感染特性，使细菌感染变得越来越难以对付，更多的细菌多重耐药，甚至泛耐药。在研究对抗细菌感染和细菌耐药性产生的过程中，又发现了比细菌更加难以对付的“细菌生物膜”，这些都困扰着医药界。

细菌耐药性的产生是细菌进化过程的自然规律，也是病原微生物与抗菌药物之间永恒的矛盾。抗菌药物本身并不产生耐药性。细菌在接触抗菌药物的过程中，为避免自身受到伤害，形成了多种防卫机制，选择产生的耐药菌得以存活和繁殖。通常情况下，耐药菌由染色体编码介导的耐药基因DNA或RNA突变所致，但有一定的缺陷，所以发生率较低(1/105);而质粒(又称R－质粒)介导产生的耐药菌则与敏感菌一样，通过转化、转导、结合及易位等方式，产生失活酶或修饰酶致细菌耐药，其发生率高，可迅速生长繁殖，并可感染正常人中体弱者。无论质粒或染色体介导，其耐药性一般只发生于少数细菌中，难以与占绝对优势的敏感菌竞争，故其危害性不大。只有当敏感菌因抗菌药物的选择性作用而被大量杀灭后，耐药菌才得以大量繁殖而成为优势菌，并导致各种感染的发生。抗菌药物的不当使用对细菌产生筛选作用，使耐药菌株有更好的生存环境，使具有一定耐药水平的突变株优势生长，导致高水平耐药株的出现和流行[1]。因此，细菌耐药性的发生和发展是抗菌药物广泛应用、特别是无指征过度使用和滥用的后果。

2 细菌耐药机制中的一元与多元

细菌与抗菌药物之间的矛盾是普遍存在的。目前，发达国家医院抗菌药物的平均使用率为30%，美国是20%，英国是22%，而我国为60% ～70%。我国抗菌药物过度使用和滥用情况已很突出，细菌耐药问题也十分突出[2]。目前具有重要临床意义的有:耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)，耐甲氧西林的葡萄球菌(MRS)，耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(VRSA)，耐万古霉素的肠球菌(VRE)，产超广谱β－内酰胺酶(ESBLs)的肠杆菌科细菌，以及多重耐药的非发酵糖菌如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌。我国医院内病原菌耐药性监测的数据表明，所有广谱抗菌药物对铜绿假单胞菌的耐药性都在升高，目前可达20% ～40%[3]。

耐药基因和耐药菌株在人与人或人与畜之间均能够传播与蔓延。如果一个患者感染耐药菌株，就可能成为重要的传播源。细菌耐药性的产生，医院是重要环节。由耐药株引起的院内感染不仅延长了患者的住院时间，增加医疗费用，而且危及患者的生命。在医院，一个感染了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的患者，往往成为其他许多人感染或带菌的来源。因此，每家医院都应该遏制和控制多重耐药菌的高发比例，有效地控制医院感染。在采取行动遏制耐药性时，除了应该考虑耐药性的出现，也必须考虑耐药菌株的传播。

细菌与抗菌药物之间的矛盾又是特殊的，单个浮游菌和形成生物膜细菌的抗药性又有很大不同。细菌生物膜(bacterial biofilm，BBF)是相对于单个分散的浮游状态的细菌(planktonic cells)生存形式而言的、一种独特的细菌生存形式。细菌生物膜的形成，是细菌抵抗外部环境不利因素、尤其是消毒剂及抗菌药物杀伤的重要机制之一。据调查，美国每年约有1 000万人遭受细菌生物膜感染，例如医用导尿管表面常常会形成细菌生物膜，如不予特殊处理，1周后留置导尿管的患者中，10%～50%的人会受到细菌生物膜的侵害;1个月后，受染者将达100%。据美国国家卫生研究院的初步统计，80%的细菌性疾病与细菌生物膜有关。人体内如呼吸道、牙面上的牙菌斑，体内短期或长时间留置的人工装置，如导尿管、人工瓣膜、支架上均有细菌生物膜的广泛存在[4]。因此，要学会用“具体问题具体分析、具体对待”和“重点论”的方法，认识和处理细菌与抗菌药物之间的矛盾。

3 临床抗菌药物的使用与疾病预防

事物的发展是前进性和曲折性的统一，是波浪式、前进式、螺旋式上升的运动。一段时间内，以医院为基础的现代化医疗占用了社会医疗费用的绝大部分，而预防工作被忽视。但这种倾向很快便被发觉，特别是在广大的发展中国家，大多数居民负担现代化医疗的高昂费用有困难，因此保健预防远比发病后再治疗更为有效。近年来，在联合国世界卫生组织的倡导下，各国相继开展了以健康教育为中心的健康促进运动，加强了预防工作。

适度的方法，是质量互变规律关于事物度的理论转化而来的思维方法。所谓适度，就是需要保持某种事物的质的时候，要设法把量的改变控制在度的范围之内，否则事物的质就要发生变化，使事物走向反面。例如，医生开药必须严格掌握抗菌药物应用指征和抗菌药物剂量的大小:没有抗菌药物应用指征坚决不用抗菌药物。抗菌药物剂量太小没有疗效、拖延病情，诱导耐药菌株的产生;剂量太大则可能导致患者严重的毒副反应，所以抗菌药物应用要适度。抗菌药物的应用档次应严格把关，用低级抗菌药物有效，坚决不用高级抗菌药物。把握适度，还要有发展的观点。由于客观事物和人们的实践活动是不断发展的，人们的认识也在不断发展。随着事物条件变化和人们认识的深化，原来适度的，可能已不再适度了，需要选择新的、更为科学的适度。这就是说，人们在一定条件下对适度的认识，从它的客观性和正确性来说，具有绝对性;而从它的发展来看，又具有相对性。因此，对适度的认识和把握，不应当固定不变，停滞不前。这也是临床医师应该不断学习、更新知识的原因。人类要想减少病原微生物对自身健康的威胁，必须制订和采取合理使用抗菌药物的严格措施，包括研究开发新药、制订管理法规和提高用药水平等。

[1]M22A7，M72A5，National Committee for Clinical Laboratory Standards·Performance standards for antimicrobial susceptibility testing(11th inform suppl)[S].

[2]赵香兰.临床药代动力学－基础与应用[M].郑州:郑州大学出版社，2003:114－118.

[3]王 辉，陈民钧.中国医院内感染病原菌耐药监测网:1994－2001年中国重症监护病房非发酵糖菌的耐药变迁[J].中华医学杂志，2003，83(5):385－390.

[4]Stewat PS，Costerton JW.Autiblotic resistance of bacteria in biofilms[J].Lancet，2001，358(9 276):135－138.

R978;R915

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1006－4931(2011)08－0051－02

2010－04－06)

张凤华(1971－)，女，在读博士研究生，副主任技师，研究方向为临床药学，(电子信箱)2009zhangfenghua@sina.com;程现昆(1965－)，博士，教授，研究方向为医学与哲学，本文通讯作者，(电话)0411－86110365(电子信箱)cdlxk@sina.com。