肥胖症的诊疗现状

朱惠娟(北京协和医院内分泌科，卫生部内分泌重点实验室，北京 100730)

编者按:才始送春归，又值清明后，若到天涯残寒尽，似水长相守。中心性肥胖会增加糖尿病、高血压病、血脂异常、冠心病和脑卒中的发病率，为代谢综合征的病理基础，由于胰岛素分泌相对或绝对不足，或机体组织对胰岛素抵抗而表现的以糖、蛋白质、脂肪、水和电解质代谢紊乱，严重威胁人类的健康和生活质量。基于本刊一贯倡导合理用药的宗旨，编辑部于2011年4月7日在京召开内分泌-代谢系统专家圆桌会议，课题围绕肥胖和治疗策略、安全性进行研讨。四十余位内分泌学科和药学专家出席了会议，会议由北京协和医院曾正陪教授主持，迟家敏、朱惠娟、孙忠实等教授应邀分别就血脂异常，肥胖症的药物治疗，抗肥胖症药的过去、现在与将来等做了主题发言(具体内容见相关文章)，并引发与会专家热烈研讨。回顾减重药的发展历程，崎岖跌宕，命运多舛，苯丙胺是最早的食欲抑制剂，自首次应用距今已逾半个世纪，此后，作用于中枢神经的右苯丙胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、芬普雷司、安非拉酮等药由于心、肺、肝毒性和依赖性问题相继落马，使得胰脂肪酶吸收抑制剂成为万倾独苗，安全性更加引人关注。而正在研发中的瘦素、神经肽等新型减重药，成为万众所归的期盼。同时，与会专家针对奥利司他可否用于12岁以下儿童的问题进行了热烈讨论。

本期会议主持:曾正陪，北京协和医院内分泌学教授，博士生导师。中华医学会内分泌学分会第七届主任委员，中华医学科技奖评审委员会委员。擅长糖尿病、甲状腺、内分泌性高血压等各种内分泌疾病的诊治，造诣颇深。

肥胖症(obesity):是一种由多种因素引起的慢性代谢性疾病，以体内脂肪细胞的体积和细胞数增加，从而导致体脂占体重的百分比异常增高并在某些局部过多沉积脂肪为特点。肥胖症可以引发生理、心理和社会问题，已证实肥胖症是心脑血管疾病、2型糖尿病、某些癌症的重要危险因素。早在1948年，WHO已将肥胖症列入疾病分类名单。2000年，WHO将吸烟、肥胖和艾滋病列为人类的三大杀手。安全、有效地治疗肥胖症，是亟待研究和解决的问题。

1 肥胖症的诊断

体脂测定的方法主要有密度测量法，总体水含量估计法，总体钾含量测定法，MRI、CT、DEXA等直接测定腹部横断面的内脏脂肪面积(常选择L3/L4界面，＞110 cm2认为与代谢综合征的发生有关)以及生物电阻抗法简介测量。临床常用的肥胖症诊断标准是体重指数(BMI)，体重指数 =体重(kg)/身高的平方(m2)，其优点是消除了身高对体重的影响，便于比较，临床使用方便;但存在着对肌肉发达者、水肿患者及老年患者不能准确反应其肥胖程度的缺点。

WHO公布的成人肥胖症诊断标准为:体重指数＜18.5 kg·m-2者为体重过低，18.5 ～ 24.9 kg·m-2为正常范围，≥25 kg·m-2为超重;而在超重范围中，体重指数为 25～29.9 kg·m-2者为肥胖前期，30～34.9 kg·m-2为Ⅰ度肥胖，35 ～39.9 kg·m-2为Ⅱ度肥胖，≥40 kg·m-2为Ⅲ度肥胖。2002年中国肥胖问题工作组根据24万成人数据，汇总得出中国成人肥胖症的诊断标准，体重指数＜18.5 kg·m-2者为体重过低，18.5 ～23.9 kg·m-2为正常范围，≥24 kg·m-2为超重;而在超重范围中，体重指数为 24～27.9 kg·m-2者为肥胖前期，≥28 kg·m-2为肥胖［1］。

肥胖症的临床诊疗流程主要分为3个阶段:(1)首先确认是否诊断为肥胖症。(2)鉴别肥胖症的病因，如单纯性肥胖、继发性肥胖、基因缺陷相关肥胖。常见的可导致体重增加的内分泌疾病有库欣综合征、甲状腺机能减退症、多囊卵巢综合征(PCOS)、胰岛素瘤、肢端肥大症、而一些药物也可导致体重异常增加如磺脲类、胰岛素、噻唑烷二酮(TZD)类药物、精神科用药、糖皮质激素等;基因缺陷相关肥胖症包括Leptin基因缺陷、Cohen综合征(脑-肥胖-眼-骨骼综合征)、Prader-willi综合征(肌张力、智力、性腺功能低下-肥胖综合征)、Lanrence-Moon-Biddl综合征(性幼稚-色素性视网膜炎-多指畸形)等。(3)进行肥胖症相关并发症评价，如通过OGTT、高胰岛素正葡萄糖钳夹评定胰岛素敏感性，进行血糖、血脂、肝肾功能、肝胆B超检查，性腺轴功能测定，进行呼吸睡眠监测、心功能评价、血管彩超等。

2 肥胖症的治疗

肥胖症治疗的长期目标为:体重下降 5% ～10%，维持BMI＜25 kg·m-2，血压、血糖和血脂水平等下降，其他危险因素下降。综合治疗包括合理饮食、体育锻炼、行为和生活方式的调整、心理和社会支持、药物治疗、外科手术等［2，3］。但肥胖症的治疗现状不容乐观，目前市场上的减肥食品多夸大宣传，误导消费者，而与药物相比，保健品存在着成分不明确、作用机制不清、疗效安全性未经医院临床研究验证、生产过程和宣传时有违规行为等多种问题，因此医师一般不推荐服用。

治疗肥胖症的药物大部分为中枢作用药物，如作用于交感神经能的芬特明(phentermine)、马吲哚(mazindol)、安非拉酮(diethylpropin)，作用于血清素能的芬氟拉明(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)，作用于5-HT的西布曲明(sibutrimine)，作用于大麻受体的利莫那班(rimonabant)。目前仅一个药为非中枢作用药物，即胃肠道脂肪酶抑制剂奥利司他(orlistat)。

西布曲明是中枢食欲抑制剂，通过它的次级(M1)和初级(M2)胺类代谢产物产生作用，作用机制是抑制去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的再摄取，增加饱食感并且加速能量消耗，对上述神经递质的释放没有影响;不良反应为易出现头痛、头晕、口干、口苦、便秘，轻度的血压和心率的增加，少数患者出现失眠。利莫纳班是第一个口服的强效选择性大麻受体CB1活性拮抗剂，其可通过作用于中枢神经系统CB1受体抑制食欲、减少摄食，同时可作用于外周组织的CB1受体调节体内能量代谢，从而减轻体重;但其有致精神反面的严重不良反应未批准在我国上市。而芬氟拉明等中枢作用抗肥胖症药也均因为其对心脏瓣膜的潜在风险而撤市。

奥利司他是特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过竞争性与胃、小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶结合，，失活的酶不能将食物中的脂肪主要是甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油，未消化的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。该药不通过全身吸收发挥药效。一项研究奥利司他治疗中国新发2型糖尿病肥胖症患者疗效的安慰剂对照实验，分为对照组(安慰剂组)和奥利司他(120 mg，tid)组。治疗24周后，奥利司他组患者体重平均下降(5.16±3.37)kg，而对照组平均下降(2.13±3.15)kg，P＜0.001;体重下降率奥利司他组为6.62% ±4.26%，而对照组为2.86% ±4.17%，P＜0.001;奥利司他组患者的腰围缩小了(6.75±5.06)cm，显著大于安慰剂组患者腰围的(3.61±5.20)cm，P＜0.000 1。治疗前后，空腹血糖(FBG)差值，奥利司他组平均为为-1.15 mmol·L-1，对照组为 -0.37 mmol·L-1，P=0.000 3;服糖后2°血糖差值，奥利司他组平均为 -4.05 mmol·L-1，对照组为 -1.37 mmol·L-1，P ＜0.000 1;糖化血红蛋白水平(HbA1c)差值，奥利司他组平均为 -0.96%，对照组为-0.55%，P=0.000 8;糖耐量状况得到改善者奥利司他组为44.3%，安慰剂组为 32.5%，2组之间无显著性差异(P=0.076 3);治疗前后总胆固醇变化值，奥利司他组平均为-0.33 mmol·L-1，对照组为 0.04 mmol·L-1，，P=0.000 2;低密度脂蛋白胆固醇变化值，奥利司他组平均为-0.34 mmol·L-1，对照组为-0.07 mmol·L-1，P=0.008 5。结果显示，奥利司他可有效治疗超重或肥胖的新发2型糖尿病患者，并有助于血糖和血脂的控制。同时，关于奥利司他减重治疗的文献荟萃分析也得出结论，奥利司他(赛尼可)是目前唯一的非中枢神经作用的减重药，国内外多项研究均证实其安全、有效，临床上可用于治疗肥胖症特别是伴有血压、血脂异常和 2 型糖尿病的肥胖患者［4，5］。

3 抗肥胖药的研发现状

目前，抗肥胖药的研发着重于以下4类:(1)高受体选择性中枢食欲抑制剂，如选择性5-HT2c激动剂［Lorcaserin(APD-356)］、MC4受体激动剂、MCH受体拮抗剂、NPY受体拮抗剂［NPY5R(MK-0557)］等。(2)增加代谢率或外周作用增加代谢的药物，如选择性 β3受体激动剂、脂质代谢酶调节剂(DGAT、FAS、ACC、SCD1等脂代谢酶)。(3)胃肠道来源的肽类激素，如酯酶抑制剂［cetilistat(ATL-962)］、GLP-1受体激动剂、CCK-A 激 动 剂［GI181771X(GSK)］、Ghrelin拮 抗 剂。(4)作用于体重和代谢综合症的药物，如 PPAR调节剂［PPARαagonists(DRF-2655)、PPARγantagonists(SR202)、PPARδ］、羧肽酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸化酶抑制剂［Amylin:pramlintide(Symlin)］。

4 结论

另外，还可应用外科手术，治疗重度肥胖症患者(BMI≥40 kg·m-2)、BMI为 35 ～40 kg·m-2合并肥胖相关并发症者及经过行为治疗和药物治疗无效者。

总之，目前肥胖症的发病率快速增加，肥胖症及其相关并发症严重危害人们身体健康，行为治疗是肥胖症治疗的根本，同时药物和手术等综合治疗方法有助于有效减重。

［1］ 马冠生，李艳平，武阳丰，等.1992至2002年间中国居民超重率和肥胖率的变化［J］.中华预防医学杂志，2005，9(5):311.

［2］ Wing RR，Phelan S.Long-term weight loss maintenance［J］.Am J Clin Nutr，2005，82(1 Suppl):222S.

［3］ Pi-Sunyer FX.A review of long term studies evaluating the efficacy of weight loss in ameliorating disorders associated with obesity［J］.Clin Ther，1996，18(6):1006.

［4］ 史轶蘩，潘长玉，高 妍，等.奥利司他在中国超重或肥胖2型糖尿病患者中的疗效分析［J］.中华内分泌代谢杂志，2004，20(5):22.

［5］ Torgerson JS，Hauptman J，Boldrin MN，et al.XENical in the prevention of diabetes in obese subjects(XENDOS)study:a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients［J］.Diabetes Care，2004，27(1):155.