替莫唑胺治疗34例高级别胶质瘤的临床疗效观察

朱正权 刘亮 夏海成 孙哲

脑胶质瘤为颅内原发性肿瘤，约占神经系统肿瘤的40%到60%。其中高级别胶质瘤(WHOⅢ级，Ⅳ级胶质瘤)的治疗方法目前主要以手术切除为主，术后辅助放化疗的综合治疗。常规术后化疗方案对高级别胶质瘤的有效率低，复发程度高，复发时间短，副作用大，决定了高级别胶质瘤化疗的局限性。替莫唑胺(TMZ)的问世改变了脑胶质瘤药物化疗的总体水平，被喻为“脑胶质瘤药物化疗的里程碑”［1，2］，本文通过34例高级别胶质细胞瘤患者术后应用 TMZ化疗并随访二年以上结果，观察TMZ对颅内肿瘤的作用。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 ①手术后病理检查明确诊断为高级别胶质瘤(WHOⅢ级，Ⅳ级)。②患者自愿接受替莫唑胺治疗方案、能够配合随访并签署知情同意书。③实验室检查血红蛋白(Hb)≥100 g/L，白细胞(WBC)计数≥4×109/L，血小板PLT)计数≥100×109/L;肝肾功能无严重损害(异常值＞正常值上限1.50倍)。④排除手术后经过其他化疗方案化疗或者曾接受立体定向神经外科放射治疗者和妊娠或哺乳期妇女，以及对替莫唑胺或达卡巴嗪(dacar-bazine)过敏者。

1.2 一般资料 本次随访研究患者均为新疆医科大学附属肿瘤医院神经外科手术后使用TMZ化疗的高级别胶质瘤患者，本组患者共计34例，均为术后一周到两周病情稳定开始替莫唑胺化疗，包括男18例，女16例，年龄21～63岁，平均43.65岁。其中，WHOⅢ级22例，Ⅳ级12例。手术全切10例，次全切除22例，部分切除2例。术后一周KPS评分位于70～100分，平均87.65分。平均化疗3.76个疗程，复查无明显肝肾功能障碍，无骨髓抑制或感染状态，无颅内压增高及意识障碍。

1.3 给药剂量及途径 分别按照体表面积第一个疗程150 mg/m2体表面积，第二个疗程以后按照200 mg/m2，每天睡前口服替莫唑胺5 d，化疗时辅助给予格拉司琼6 mg肌内注射预防呕吐治疗，保证每次化疗足量，28 d为1个疗程。常规于化疗前后监测血常规和肝肾功能电解质，每两个疗程常规随访复查头部MRI。

1.4 随访 电话随访为主，配合随访表信件随访和门诊随访.当患者出现明显的化疗副作用或者出现肿瘤进展即为本方案治疗终点。本组病例术后使用TMZ单药化疗随访5～20个月，平均12个月，患者死亡作为随访结束。

2 结果

2.1 肿瘤无进展生存时间 无进展生存(progressionfreesurvival，PFS)定义为从用药治疗开始后，患者病情没有进展且存活。本组病例经过术后使用TMZ单药化疗2～6个疗程，平均3.76个疗程，肿瘤无进展生存时间为2～35个月，平均无进展生存时间为(10.08±6.4)个月。中位无进展生存时间为个8月。6个月肿瘤无进展生存率为73.54%，9个月肿瘤无进展生存率为50.00%，1年肿瘤无进展生存率为35.29%。

2.2 生存时间 本组病例经过术后使用TMZ单药化疗后生存时间为4～35个月，平均(12.06±6.25)个月，中位生存时间为10个月，9个月生存率为76.47%，1年生存率为38.24%。本组34例患者中，6例患者随访期间肿瘤未复发，其中3例髓母细胞瘤，3例间变性星型细胞瘤。

3 讨论

脑胶质瘤作为脑内最常见的原发恶性肿瘤，其临床治疗办法首选手术切除。但是由于恶性胶质瘤细胞在脑灰质中可绕神经细胞侵袭生长成小团或沿血管周围的空隙绕血管向外侵润，在脑白质中肿瘤细胞常沿神经束与神经纤维平行生长，导致手术一般不能达到全切。另外一方面，肿瘤周围的水肿组织可能是由于肿瘤细胞以及肿瘤细胞分泌的细胞毒性物质破坏血脑屏障所致。故一般除了额叶等功能哑区外，即使肿瘤肉眼全切，肿瘤细胞还存在于所谓的正常脑组织尤其是瘤周水肿带中。如果术后残余的肿瘤细胞数为≤109时，影像学一般表现为阴性，可能被判定为完全治愈;但若无后续治疗，残余的细胞仍会分裂增殖，恢复到危及生命的1011个细胞数只需要50余天时间［3，4］。胶质瘤本身对放射线敏感性较低，而胶质瘤手术能达到全切的比率不高，特别是在大脑功能区以及丘脑、脑干等手术风险较大的区域。故目前胶质瘤术后化疗仍作为胶质瘤术后的非常重要的补充治疗手段，以期减少术后复发率，延长患者生存时间。以往其他的经典的化疗方案如顺铂、卡氮芥等单药或者联合化疗治疗胶质瘤方案因其血脑屏障通透率不高，耐药率高，化疗副作用明显等特点，目前已经逐渐被替莫唑胺(TMZ)所替代［5］。

TMZ是咪唑四嗪类衍生物，为一种新型的口服二代烷化剂，化疗的医从性较好，同时具有很好的口服生物利用度，能很好的通过血脑屏障，一些研究数据表明其脑脊液/血浆药物浓度比接近30% ～40%［6］，可以很好的达到有效血药浓度。目前认为DNA甲基化和错配修复失败是TMZ细胞毒性的主要机制，作用于细胞分裂周期，阻滞肿瘤细胞的DNA分裂使肿瘤细胞停滞于G2-M期达到抗肿瘤的作用。单纯的手术治疗高级别胶质瘤患者的平均生存期仅仅为(4.1±3.6)个月。本组病例术后使用TMZ化疗的患者的平均肿瘤无进展生存时间为(10.08±6.4)个月，平均生存时间(12.06±6.25)个月，与国内其他研究结果差距不明显。

随访中发现，部分患者在使用TMZ期间肿瘤得以控制，但化疗结束肿瘤即复发，大多数患者肿瘤的生长迅速并很快导致患者死亡。本组病例中，26.47%的患者在使用TMZ化疗结束，肿瘤复发后2个月内死亡，故在TMZ化疗结束以后或者化疗期间同时使用其他类的化疗药物的联合化疗越来越被重视，然而联合用药受到药物的作用机制和毒副作用的限制，目前存在对高级别胶质瘤联合化疗的优化方案还需要多中心的临床试验证实。

［1］Seiter K.Treatment of brain tumors.N Engl J Med，2005，352:2350-2353.

［2］DeAngelis LM.Chemotherapy for brain tumors:a new beginning.N Engl J Med，2005，352:1036-1038.

［3］Asthagiri AR，Pouratian N，Sherman J，et al.Advances in brain tumor surgery.Neurol Clin，2007，25(4):975.

［4］Lukas RV，Boire A，Nicholas MK.Emerging therapies for malignant glioma . Expert Rev Anticancer Ther， 2007， 7(12 Suppl):S29.

［5］应用替莫唑胺治疗恶性胶质瘤的临床研究，王增光，杨卫东，杨树源等，天津医科大学学报，2008，14(2):148-151.

［6］Stupp Mason WP，Van Dent MJ，et al.Radiotherapy plusconcomitant and adjuvanf temozolomide for glioblastoma.N Engl J Med，2005，352(10):987-996.