缺氧后肌阵挛2例报道并文献复习

吴志生 于 凯

福建泉州市第一医院神经内科 泉州 362000

缺氧后肌阵挛（posthypoxic myoclonus,PHM）是由各种原因导致的低氧事件发生后出现的一种非进行性脑病。临床主要表现为面部、肢体和躯干短暂而快速的抽动。脑电图显示无癫活动。肌电图可见受累肌肉十分短暂的爆发性肌电活动。1963年Lance和Adam s首先描述了4例心肺复苏术后患者出现动作性、意向性阵挛,随时间延长,症状逐渐减轻,但容易被肌肉的牵张诱发,同时伴有其他的神经功能缺损[1]。现就2例PHM患者的临床资料结合文献分析如下。

1 临床资料

例1,女性,30岁,因“停经 38+1周,要求入院待产”入院。7 a前体检行心脏彩超示“风湿性心瓣膜病——二尖瓣狭窄（轻度）、二尖瓣关闭不全（中度）、主动脉瓣关闭不全（中度）”。于2008-03-27全麻下行改良式剖宫术。术中出现呼吸困难、口唇发绀、不能平卧、肢体抽搐,考虑“心力衰竭”,予以强心、利尿抢救,病情无改善,并出现自主呼吸停止,心率减慢,血压未测及。经予以心肺复苏术、机械通气辅助呼吸等抢救后自主呼吸恢复,继续予脱水降颅压、纠正心衰、保护肾功能、促进神经恢复、清除自由基等治疗,患者仍神志不清,考虑“缺血缺氧性脑病”转入我科。检查：神志呈浅昏迷状态,双侧瞳孔等大等圆,对光反射存在,双侧鼻唇沟对称。四肢肌张力稍增高,肌力检查不合作,双侧腱反射（+）,左侧巴宾斯基征、查多克征阳性,脑膜刺激征阴性。脑M RI检查示双侧脑室旁及基底节区见片状异常信号,T1W I呈等信号,T2W I、FLA IR、DW I呈高信号,符合缺血缺氧性脑病改变。病程1个月患者出现四肢阵发性短暂性肌肉收缩,声、光等刺激可诱发,多于20次/d,睡眠时消失。动态脑电图检查示无癫样活动。考虑“缺氧后肌阵挛”,予以“德巴金、拉莫三嗪”口服抗癫及营养脑神经、促进神经恢复,改善脑循环,清除自由基治疗,患者肢体抽搐逐渐好转,但仍处于睁眼昏迷状态,转当地医院进一步康复治疗。

例2,女性,29岁,因“视力下降、精神异常 2周”于 2008-11-07入住我科。患者于2008-09-19曾行剖宫产术,术后43 d因阴道大出血入住我院行“剖腹探查术”。术中出现呼吸、心跳骤停。经心肺复苏等抢救后心跳、呼吸恢复。术后第4天出现双眼视力下降、精神行为异常,脑M RI检查示双侧枕叶皮层肿胀,可见对称性稍长 T1、稍长T2信号,FLAIR序列呈稍高信号,DW I序列呈高信号（ADC图呈低信号）,双侧豆状核及尾状核可见对称性稍长T1、稍长T2信号,DW I序列略呈稍高信号,ADC图呈等信号。考虑“缺血缺氧性脑病”转入我科。检查：生命征平稳,神志呈朦胧状态,双侧瞳孔等大等圆,双侧鼻唇沟对称。双上肢肌张力增高,双下肢肌张力下降,肌力检查不合作,双下肢下坠试验阳性。双上肢腱反射（+++）,双下肢腱反射（++）,双侧巴宾斯基征可疑阳性,脑膜刺激征阴性。病后17 d患者出现反复四肢阵发性短促同步性抽动,每次持续约10 s,多于10次/d,睡眠时消失。脑电图检查示广泛性轻度异常。考虑“缺血缺氧性脑病并发缺氧性肌阵挛”。予“咪达唑仑、丙戊酸钠”控制抽搐及促进神经功能恢复、改善循环、营养代谢支持、康复锻炼等治疗1个月后病情改善,肢体肌阵挛发作次数较前减少,但仍持续存在,脑M RI复查示与旧片比较,双侧豆状核、尾状核及双侧枕叶皮层短T1信号影较前吸收,双侧枕叶皮层病变范围较前缩小。加予“左乙拉西坦”口服,随访半年肌阵挛次数明显减少。

2 讨论

缺血缺氧性脑病是一种由于各种缺血缺氧事件造成的脑功能损伤。缺氧不完全时,体内器官间血液分流,以保证脑组织的供血量；如果缺氧继续存在,则出现第二次血流重新分布,即供应大脑半球的血流减少,以保证丘脑、脑干、小脑的血流灌注,此时大脑皮质矢状旁区和皮质下白质（大脑前、中、后动脉灌注的交界区）最易受损。2例患者脑 MRI检查均显示低灌注,大脑皮层肿胀、脑白质变性等缺氧性脑病特征,支持缺氧性脑病诊断。各种原因导致的脑缺氧均可发生PHM,如窒息、麻醉意外、自缢、溺水、哮喘等引起的呼吸功能衰竭；心肌梗死、心源性休克等心血管疾病造成的循环衰竭；脑血管意外、脑外伤等导致的脑功能损伤。随着医疗水平的提高,越来越多的患者从低氧事件中生存下来,其中部分患者基本恢复正常,部分患者或多或少或轻或重地遗留神经功能障碍,PHM是其中常见的一个。PHM起源分为皮质源性和皮质下源性。就同一病人来说,可能是皮质源性,亦可能是皮质下源性,或两者兼而有之。大脑皮质抑制功能障碍,皮质下释放增强时,肌阵挛就会发生。大脑皮质广泛性功能障碍,皮质下结构（脑干）继发性损害时,肌阵挛亦可能发生。Frucht利用 SPM、PET和 M RI对7例PHM患者的脑代谢与正常对照组进行比较性研究,发现背侧丘脑腹外侧核、中脑、脑桥被盖部的葡萄糖代谢率明显高于对照组。另外,双侧颞叶中部的代谢率也有增高,Frucht推测与运动障碍无关,而是低氧造成的脑内易损伤区域损伤后的继发效应[2]。有人建议,对严重肌阵挛或药物治疗无效病人可根据上述定位研究试行深部脑刺激术或丘脑毁损术。PHM以发生时间为根据分类,在大脑缺氧后几小时内发生的为急性缺氧后肌阵挛,表现为短暂而快速的面部、肢体和躯干抽动。于低氧事件后几天或几个月内发生的为慢性缺氧后肌阵挛,又称为Lance-Adams综合征。PHM的诱发因素与刺激有关,尤其强烈的声音、光亮刺激和精神情感活动增多。Zivkovic曾报道,在特定区域刺激可诱发肌阵挛,如刺激患者三叉神经支配区域时诱发,而刺激其他区域时不能诱发。有时使用控制肌阵挛的药物（如卡马西平、苯妥英钠等）反而触发肌阵挛发作,但机制不清[3]。PHM神经电生理改变提示病变部位与病变程度。肌电图可记录到受累肌肉暴发性的、十分短暂的肌电活动,视觉诱发电位和体感诱发电位可记录到波幅明显升高。脑电图无阵发性不规则棘慢波记录,但α波昏迷模式时,提示皮层广泛严重损伤,临床表现为声音、轻抚或牵张肌肉可诱发发作的肌阵挛性癫持续状态,此时标志着预后不良。PHM的药物治疗的理论基础为神经递质。

近年来,这一领域的动物实验研究十分活跃,主要集中于抑制性神经递质5-羟色胺（5-H T）和兴奋性神经递质谷氨酸。Pappert等对作用于5-HT的药物进行动物实验,发现只有作用于5-HT1和5-H T2亚型的拮抗剂能有效地抑制肌阵挛发作,疗效与药物剂量有关[4]。但Kanthasamy的动物实验研究发现色氨酸能激动剂（如5-羟色胺酸）能有效地减轻肌阵挛的症状[5]。Gimenez-Roldan的临床研究与 Kanthasamy的动物实验不同,发现色氨酸能激动剂可加重部分患者缺氧后肌阵挛,而5-H T受体拮抗剂美西麦角可明显地减轻缺氧后肌阵挛[6]。有学者做了病理学研究,发现Lance-Adams综合征患者脑内5-H T能细胞数并未减少,由此推测仅仅是神经递质异常,从而解释了5-H T受体拮抗剂减轻症状而激动剂加重症状的临床现象。而Kompoliti的动物实验基于女性缺氧后肌阵挛发生率高于男性的临床现象,发现雌激素能够使5-HT受体的数量增多,从而使症状加重[7]。谷氨酸可介导神经元过度兴奋,造成了神经元损伤,并在以后的神经功能障碍中起重要作用。已有实验结果提示谷氨酸在缺氧后肌阵挛中发挥重要作用,神经元过度兴奋是其发病的重要原因之一。Kanthasamy对缺氧后肌阵挛的动物模型进行了拉莫三嗪（lamotrigine）药学实验。拉莫三嗪是一种苯三嗪衍生物,它可抑制藜芦碱诱导的谷氨酸和天冬氨酸释放,藜芦碱可以使突触前钠通道开放,从而选择性作用于Ⅱa型钠通道而产生抗癫作用[8]。实验结果表明拉莫三嗪显著减轻海马和小脑半球的神经元变性,而且对神经细胞有明显的保护作用,其治疗时间窗为缺氧后8 h内,能够减轻听源性癫和缺氧后肌阵挛[9]。Anumantha的药物实验模型表明,力如太（riluzole）与对照组相比能够明显减少肌阵挛分数。力如太通过干扰靶分子而阻断中枢神经系统谷氨酸能神经传递,其作用机制：直接非竞争性阻滞氨基酸受体；使电压依赖性钠离子通道失活；抑制谷氨酸释放；激活G-蛋白信号传导路径[10]。另K rauss等报道用左乙拉西坦（levetiracetam）治愈了3例患者。左乙拉西坦是美国1999年上市的一种新型的抗癫药物,化学结构与吡拉西坦（piracetam）相似,是γ-氨基丁酸的衍生物,但其具体作用机制不清[11]。目前PHM的国外研究大多停留于动物实验研究水平,随着医疗技术和药物研究的进展,对PHM的认识会越来越深入,对其治疗的办法会越来越多。PHM的预后研究发现患者通常伴有神经功能缺损,如不同程度的肌无力、肢体和躯体的共济失调。Werhahn等随访了14例缺氧后肌阵挛患者的预后,调查时距低氧事件发生平均 2.5 a（2～105个月）,此后又随访了3.7 a（7～84个月）。其中13例患者缺氧后肌阵挛和运动功能障碍随着时间的延长而减轻,但7例患者出现认知功能障碍[12]。

2例患者有明确的呼吸停止及心跳骤停或减慢,经心肺复苏术后,呼吸、心跳恢复,但出现意识障碍、精神异常、视力下降,影像学显示脑皮层肿胀、脑白质变性等缺氧性脑病特征。病程中出现了典型的缺氧后肌阵挛症状,声音、光线刺激抽搐活动增多。脑电图检查均未发现癫样活动,但可见抽动时所产生的肌电伪差,根据临床表现和电生理检查支持缺氧后肌阵挛诊断。但应注意缺氧性脑病早期即可发生缺氧后肌阵挛,又可发生肌阵挛癫,二者临床表现相似,但治疗又有所不同。两者肌电图均可见累及肌肉的十分短暂的暴发性肌电活动。PHM的脑电图无癫活动,肌阵挛癫脑电图表现为短时的暴发性多棘慢波或不规则棘慢波、背景脑波的节律多为异常。例2予以丙戊酸钠、力月西等抗癫药物治疗后肌阵挛改善不理想,因此目前常规抗癫药物疗效并不肯定。相关药物尚停留于动物实验阶段。例2使用拉莫三嗪等药物治疗肌阵挛得到控制,因此虽然拉莫三嗪、力如太、左乙拉西坦等药物并未取得足够的临床证据,但仍建议可试用于临床。

[1]Lan ce JW,Adams RD.The syndrome of in tention or actionmyoc lonus as a sequel to hypoxic encephalopathy[J].Brain,1963,86：111-136.

[2]Fru cht SJ,Trost M,M a Y,et al.Them etabolic topography ofposthypoxicmyoclonus[J].Neurology,2004,62：1 879-1 881.

[3]Zivkovic SA,Brennet RP.A case of area-specfic stim ulus-sensitive postanoxic myoclonus[J].JC lin Neurophysiology,2003,20：111-116.

[4]Pappert EJ,Goetz CG,Vu TQ,et al.Anm ialmodels of posthypoxicmyoclonus：effects of serotoninergic antagonists[J].Neurology,1999,52：16-21.

[5]Kanthasamy AG,Nguyen Bang,Truong DD.Role of serotonergic neu rotransm ission in the pathophypoxic myoclonus[J].Neurology,1998,50：A 135-A 136.

[6]Gim enez-Roldan S,Mateo D,Muradas V,et al.Clinical,biochemical,and pharmacological observation in a patient with postasphyxicmyoclonus：association to serotonin hyperactivity[J].Clin Neu rophamacol,1988,11：151-160.

[7]Kompoliti K,Goetz,CG,Vu TQ,et al.Estrogen supplementation in the posthy poxicmyoclonus ratmodel[J].Clin Neu ropharmacol,2001,24：58-61.

[8]魏春风,黄希顺,刘伟.拉莫三嗪治疗各型癫的疗效分析[J].中国实用神经疾病杂志,2009,12（11）：60-62.

[9]Kanthasamy AG,Tith T,Nguyen B,et al.Antimyoclonic and neuroprotective effects of lam otrigine in an animal model of cardiac arrest[J].Restor Neu rosci,1999,15：45-56.

[10]Cheramy A,Barbeito L,Godeheu G,et al.Riluzole inhibits the release of glutamate in the caudate nucleus of the cat in vivo[J].Neurosci Lett,1992,147：209-212.

[11]Krauss GL,Bergin A,K ramer RE,et al.Suppression of postencephalitic myoclonus with levetiracetam[J].Neu rology,2001,56：411-412.

[12]Werhahn KJ,Brown P,Thompson PD,et al.The clinical featu res and prognosis of chronic posthypoxic myoclonus[J].Mov Disord,1997,12：216-220.