抑郁症患者血清同型半胱氨酸水平的研究

乔 娟赵后锋朱相华刘 艳耿德勤

1）徐州医学院研究生学院 徐州 221004 2）江苏徐州市东方人民医院 徐州 221004 3）徐州医学院神经精神病学教研室 徐州 221004

近年来,国外学者对抑郁症的病因学进行了多方面的研究,也最先提出抑郁症与高同型半胱氨酸的关系,认为抑郁症与同型半胱氨酸具有明显相关性,对此国内的看法很不一致,下面就抑郁症与同型半胱氨酸的关系做进一步的探讨。

1 对象与方法

1.1 对象

1.1.1 抑郁症组：94例均为2009-12～2010-07在徐州市东方人民医院住院的病人,男 41例,女53例,年龄18～60岁,平均（37.41±10.82）岁。入组标准：①符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）中对抑郁症的诊断标准；②排除由器质性疾病或其他精神疾病引起的继发性抑郁状态；③经检查排除肝、肾、肿瘤、内分泌、血液、风湿病、消化系统与营养不良等疾病；④汉族,两系三代中无异族通婚史；⑤近1周未服用任何药物；⑥均取得家属同意。

1.1.2 对照组：98例均为同期在市中心医院体检的健康人,男56例,女 42例,年龄 18～60岁,平均（40.02±11.19）岁。与对照组在年龄、教育程度、职业性质相匹配。汉密尔顿抑郁量表（24项）评分＜8分,家系无精神分裂症、酒精和药物依赖史,排除标准与抑郁症组相同,排除肝、肾、肿瘤、内分泌、血液、风湿病、消化系统与营养不良等疾病,汉族,两系三代中无异族通婚史,近1周未服用任何药物。

1.2 方法

1.2.1 汉密尔顿抑郁量表：是临床上评定抑郁状态时最常用的量表,24项版,分五级评分项目：为无、轻度、中度、重度、很重。评分结果分析：总分＜8分正常；总分在 8～20分可能有抑郁症；总分在20～35分肯定有抑郁症；总分＞35分严重抑郁症。经过确诊的抑郁症患者在接受药物清洗1周后由统一接受培训的 2名主治医师进行测评一致性检验的Kappa值为0.89。

1.2.2 标本采集：取清晨空腹静脉血5 m L于EDTA抗凝管中,混匀,快速离心,分离出血浆和血细胞,血浆置于-20℃冰箱保存,用于检测 Hcy浓度。

1.2.3 血浆H cy测定：采用荧光偏振免疫法（FPLA）检测血浆H cy,使用仪器及试剂均由美国雅培公司提供。具体操作参照仪器及试剂说明书。血浆Hcy正常参考值为0～16 μmol/L。

1.3 数据处理 所有数据输入SPSS 13.0进行统计分析。计量资料采用t检验、方差分析；计数资料采用χ2检验；相关性检验用Pearson相关分析。

2 结果

2.1 抑郁症组血清Hcy水平与对照组血清Hcy水平比较

抑郁症组患者血清H cy水平（16.72±3.94）μmol/L。高于对照组（10.99±3.51）μmol/L,差异有统计学意义（t=10.64,P＜0.05）,2组患者高 H cy率分别为（41.5％,14.3％）,抑郁症组明显高于对照组,差异有统计学意义（χ2=14.89,P＜0.05）,进一步分层分析,抑郁症组和对照组男、女血浆 Hcy浓度分别为（15.8±3.71）μmol/L、（17.29±4.00）μmol/L 和（11.80±3.37）μmol/L、（10.30±3.51）μmol/L,组内男女性别差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 抑郁症组血清Hcy浓度与HAMD评分的比较 抑郁症组HAMD评分与血清H cy水平呈正相关（r=0.611）高Hcy组患者HAMD评分（35.93±6.17）显著高于非高Hcy组患者（29.16±4.40）,差异有统计学意义（t=6.193,P＜0.05）。其中高同型半胱氨酸组焦虑与躯体化的因子分低于非高同型半胱氨酸组〔（11.23±1.91）、（12.19±2.45）〕,差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

1992年BelF提出Hcy可能在老年抑郁症的发病中起到一定作用,此后的一些研究支持这个观点。如Bottig lieri等[1]发现在住院患者中52％的抑郁症患者血清Hcy水平高于正常,血清Hcy水平越高,HAMD评分越高,血清H cy水平与抑郁严重程度正相关。Bjelland[2]在对一个大样本人群进行的队列研究发现在一般人群中HH cy与抑郁症显著有关,血清Hcy水平越高,患抑郁症的风险越大。国内袁勇贵[3]研究发现老年抑郁症患者血清Hcy水平高于正常对照。李曦等[4]还发现血清叶酸、维生素 B12缺乏和血浆 Hcy升高与抑郁的严重程度呈正相关,焦志安[5]研究发现抑郁症患者血清H cy水平较正常对照升高,抑郁症患者HHcy发生率为45.45％,明显高于正常对照。然而有些研究表明血清H cy水平升高不是抑郁症发病的独立危险因素,有研究发现H cy与抑郁症没有相关性,一项对一般人群的调查发现在对心血管疾病和瘫痪等危险因子校正后Hcy与抑郁症的相关性消失。本研究发现抑郁症患者血清Hcy水平为（16.72±3.94）μmol/L,抑郁症组高型半胱氨酸的发生率高于正常组,同型半胱氨酸值与汉密尔顿抑郁量表成正相关,说明同型半胱氨酸在抑郁症的发生发展中起重要作用,其中高同型半胱氨酸组焦虑与躯体化的因子分低于非高同型半胱氨酸组,这说明高同型半胱氨酸组合并焦虑的风险远小于非高同型半胱氨酸组。综合H cy在抑郁症中的作用,Folstein等[6]提出了抑郁症的Hcy假说。H cy与抑郁有关的作用机制可能涉及以下几方面[7]：（1）Hcy升高对脑内单胺代谢的影响。血浆中H cy异常升高提示Hcy再甲基化生成蛋氨酸的能力下降,而蛋氨酸是 S-腺甘蛋氨酸（S-adenosy lmethionine,SAM）的前体,而SAM是脑中包括单胺递质在内的许多神经递质和蛋白质在内的甲基供体。SAM 的生成减少,使得甲基化代谢无法正常进行,进而引起生成过程中需要甲基的单胺、神经递质等生成减少；（2）H cy明显影响DNA的甲基化,通过影响基因启动子区甲基化,从而影响各种与抑郁有关的各种神经递质代谢相关基因的表达,如5-羟色胺转运体基因等,DNA的低甲基化可能是抑郁症的生物学特征之一；（3）H cy是 N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体的激动剂,通过激活NMDA受体影响神经细胞存活,从而导致神经元功能失调,进而导致抑郁；（4）Hcy是叶酸或维生素B12代谢的敏感指标,Hcy升高说明机体处于叶酸或维生素B12缺乏状态,引起一碳单位代谢障碍；（5）Hcy造成脑血管内皮细胞损伤,从而影响神经细胞的再生等。

去甲肾上腺素或5-H T是导致抑郁症发生的重要神经递质。血清H cy水平升高意味体内可能存在叶酸、维生素B6或维生素B12缺乏,而这些B族维生素是合成去甲肾上腺素和5-HT等神经递质的重要辅酶,其缺乏必然会导致这些递质的合成受阻,从而导致抑郁的发生。

虽然从理论上讲血清Hcy水平升高可能引起抑郁症,有些研究也表明血清H cy水平升高使患抑郁症的风险明显增加,但血清Hcy水平升高是否由抑郁症引起也值得探讨。

抑郁症患者食欲减退的发生率约为70％。食欲减退可能造成维生素B6、B12和叶酸的摄入不足,当体内储存的维生素耗尽时,会出现因维生素缺乏造成的各种功能障碍。MTH FR是催化N5—甲基四氢叶酸提供甲基使H cy转变为甲硫氨酸的催化酶,其辅酶是维生素B12；CBS催化H cy与丝氨酸缩合生成光硫醚,其辅酶是维生素B6。因此,B族维生素的缺乏会影响H cy代谢,造成细胞内H cy水平升高,当细胞内Hcy水平升高到一定程度,H cy就会溢出细胞膜进入血液,造成血清Hcy水平升高。然而,有些研究表明抑郁症患者血清Hcy水平升高与食欲减退无相关性,血清H cy水平升高是原发的[8]。

本研究样本虽小,仍给我们提供有益的启示：血清Hcy水平升高可能是抑郁症发病的重要危险因素之一。而补充B族维生素是最有效降低血清Hcy水平的方法。英国正在开展叶酸对抑郁症的治疗增效作用的随机、双盲、对照研究,因此,通过补充B族维生素以进一步改善抑郁症状、提高抗抑郁剂疗效的研究值得深入进行。

[1]Bottiglieri T,Laundy M,C rellin R,et al.H omocysteine,folate,methylation,and m onoam ine metabolism in dep ression[J].JNeurol Neu rosurg Psychiatry,2000,69：228-232.

[2]Bjelland I,Tell GS,Vollset SE,et al.Folate,vitamin B12,homocysteine,and the MTHFR 677C/T polymorphism in anxiety and dep ression：The H ordaland H omocysteine Study[J].A rch Gen Psychiatry,2003,60：618-26.

[3]袁勇贵,李海林,吴瑞枝,等.血浆同型半胱氨酸水平及 N 5,N10-亚甲四氢叶酸还原酶基因多态性与老年抑郁症的关联研究[J].四川精神卫生,1995,8（4）：23-24.

[4]李曦,唐学军,王萍.抑郁症患者血浆同型半胱氨酸水平的测定[J].临床精神医学杂志,2005,15（5）：262-263.

[5]焦志安,纪孝伟,刘增训.抑郁症患者血清同型半胱氨酸水平的研究[J].山东精神医学,2004,17（2）：65-66.

[6]Folstein M,Liu T,Peter I,etal.The homocysteine hypothesis of depression[J].Am JPsychiatry,2007,164：861-867.

[7]Warner-Schmidt JL,Duman RS.VEGF is an essen tialmediator of the neurogenic and behavioral actions of antidepressan ts[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104：4 647-4 652.

[8]Tiemeier H,van Tuijl HR,Hofman A,et al.Vitamin B12,folate,and homocy steine in depression：the Rotterdam Study[J].Am JPsychiatry,2002,159：2 099-2 101.