依那西普致丙氨酸氨基转移酶升高2例

梁健华，黄彦弘(北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院，北京 100035)

强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis，AS)是一种慢性进行性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，特别是髋关节受累，并可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和关节强直，使患者活动受限。依那西普(益赛普)是重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，用DNA重组技术生产的可溶性肿瘤坏死因子(TNF)受体，它能竞争性地结合TNF，从而抑制TNF活性，调节炎症反应过程。本品疗效快且疗效不随用药时间延续而降低，近年来被广泛用于早期及活动性AS患者的治疗，约80%的患者病情如晨僵、脊背痛、肌腱末端炎、扩胸度、红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)等可获改善。据国外文献报道，因其对TNF-α的亲合性高，同时由于具有人IgG Fc片段，延长了它在人体内的血浆半衰期，皮下注射依那西普的血浆半衰期最长达132 h，因此通常只需每周注射2次［1］。

依那西普常见不良反应为注射部位的局部反应，发生率约为16% ～37%［2］，包括轻至中度红斑、瘙痒、疼痛和肿胀等。注射部位反应通常发生在开始治疗的第1个月内，平均持续3～5 d，在随后的治疗中发生频率降低。其他不良事件包括头痛、眩晕、皮疹、咳嗽、腹痛、淋巴细胞计数增多、白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少、鼻炎、发热、关节酸痛、肌肉酸痛、困倦、面部肿胀、面部过敏、肝功能异常、肾结石、左肺纤维化等。我院在使用依那西普治疗强直性脊柱炎患者中收集到2例肝功能异常的不良反应，现报道如下。

1 病历资料

(1)患者，男性，26岁，因髋关节僵直、疼痛明显加重，于2011年4月4日来我院门诊就诊。当时查肝功能示:丙氨酸氨基转氨酶(ALT)为35 IU·L－1，天门冬氨酸氨基转氨酶(AST)为24 IU·L－1，总胆红素为 12.7 μmol·L－1，魏氏血沉第 1 h 为37 mm，超敏C反应蛋白为32.5 mg·L－1。根据临床症状及实验室检查和影像学资料诊断为强直性脊柱炎、双髋关节受累。随即给予皮下注射依那西普，1次25 mg，每周2次。治疗1周后，患者复查肝功能:ALT轻度升高为 62 IU·L－1，AST为37 IU·L－1，总胆红素为 9.2 μmol·L－1，魏氏血沉第 1 h 为18 mm，超敏C反应蛋白为7.25 mg·L－1。治疗3周后，患者复查肝功能:ALT 升高为72 IU·L－1，AST 为33 IU·L－1，总胆红素为 9.19 μmol·L－1，超敏 C 反应蛋白为 5.57 mg·L－1。因患者ALT持续增高，遂决定加大给药间隔，即每隔5 d注射1次，并加用保肝治疗:口服葡醛内酯片:1次4片，每日3次;甘草酸二铵胶囊，1次2粒，每日3次。2周后复查，ALT为36 IU·L－1，AST位21 IU·L－1，肝功恢复正常，停用保肝药。

(2)患者，男性，27岁，因髋关节僵直、疼痛明显加重，于2011年5月17日来我院门诊就诊。当时查肝功能示:ALT为69 IU·L－1，AST 为 38 IU·L－1，总胆红素为 9.1 μmol·L－1，魏氏血沉第1 h为23 mm，超敏C反应蛋白位10.03 mg·L－1。根据临床症状及实验室检查和影像学资料诊断为强直性脊柱炎、双髋关节受累。随即给予皮下注射依那西普，1次25 mg，每周2次。治疗2周后，患者复查肝功能:ALT升高为225 IU·L－1，AST 升高为83 IU·L－1，总胆红素为9.0 μmol·L－1，魏氏血沉第1 h为3 mm，超敏C反应蛋白为1.98 mg·L－1。药师协助医生检索依那西普致不良反应相关文献，并与医生协商决定当即停药，给予保肝治疗:口服葡醛内酯片，1次4片，每日3次;甘草酸二铵胶囊，1次2粒，每日3次。保肝治疗14 d后，药师电话提醒患者复查肝功能，患者反馈结果:ALT为75 IU·L－1，AST为34 IU·L－1，总胆红素为 8.0 μmol·L－1，肝功能好转。药师与其就诊医生联系，让患者继续保肝治疗2周后复查肝功能，4周后药师回访，ALT 为 13 IU·L－1，AST 为 18 IU·L－1，总胆红素为10.4 μmol·L－1，患者肝功能正常，停用保肝药。

2 讨论

2.1 依那西普引起丙氨酸氨基转移酶升高，经保肝治疗后肝功能可恢复正常

第1例患者治疗前肝功能正常，用药后单纯ALT轻度增高，因临床症状改善明显，故维持治疗，仅加大给药间隔，并加用保肝治疗，2周后ALT恢复正常。第2例患者在注射依那西普前肝功能检测项目中ALT为69 IU·L－1，略高于正常值，AST为 38 IU·L－1，总胆红素为 9.1 μmol·L－1，均在正常范围;皮下注射依那西普2周后，关节僵直及疼痛改善，魏氏血沉及C反应蛋白下降，说明炎症反应减轻，治疗取得一定效果;但复查肝功能，ALT和AST出现异常增高，ALT超过用药前3倍以上，AST超过用药前2倍以上;停药并经保肝治疗2周，肝功基本恢复正常。4周后完全恢复正常。这2例患者在用药期间未用其他药物，饮食正常，故考虑其转氨酶升高为依那西普所致，属依那西普的不良反应。

2.2 依那西普引起不良反应的原因

据文献报道可能与TNF拮抗剂都有IgG Fc片段有关，而肝窦是拦截、清除(或降解)免疫复合物的主要场所，在这个过程中肝窦内细胞表面的Fc受体起到重要作用，最后Kuffer cells(1种巨噬细胞)也被激活并释放氧自由基代谢物，从而导致肝细胞受到损害［3］。由于TNF是人体自然免疫反应中的重要成分，过分抑制会使人体出现免疫缺损而出现不良反应。已报道的主要严重不良反应包括恶性病变(淋巴瘤)、感染(特别是肺部感染和上呼吸道感染)、神经学事件(脱髓鞘病变、精神状态变化、视神经炎等)、血液学事件(全血细胞减少、再生障碍性贫血)、免疫原性、自身抗体升高(抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗心磷脂抗体)、局部或全身反应(皮疹和其他狼疮样综合征)，较罕见［4］。陈伟玲等［5］报道依那西普治疗强直性脊柱炎48例的观察与护理中，发生肝功能轻度异常4例。黄烽等［6］报道重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎的多中心双盲、随机、对照临床研究中，试验组有1例患者出现ALT及AST轻度增高。陈俊伟等［7］报道短期依那西普与甲氨蝶呤、环磷酰胺联合治疗类风湿关节炎的安全性研究中，治疗组35例患者，发生ALT及AST升高1例。裴济民等［8］报道短期使用依那西普与来氟米特治疗强直性脊柱炎疗效观察中，实验组21例患者，发生ALT及AST升高3例。其他所检索文献报道均为肝功能轻度异常。本报道中第1例患者与文献报道相似，而第2例患者ALT和AST明显升高，ALT超过用药前3倍以上，AST超过用药前2倍以上较少见。

2.3 监测肝功能可保障患者用药安全

依那西普为靶向药物，可特异性拮抗TNF-α，具有作用机制明确、临床效果明显、不良反应小等特点。但由于在我国临床应用时间较短，还需对其疗效与安全性做长期观察。患者对TNF抑制剂一般耐受性良好，尽管TNF抑制剂单一疗法未将肝功能监测作为常规检查，但为避免严重肝损害发生，仍建议患者治疗初3个月内最少每月查1次肝功能，以后每3个月查1次［9］。

2.4 药师在保障患者用药安全中的作用

本研究中患者用药后发生肝功能异常表现，提示临床医生应注意对用药患者定期进行肝功能检查，发现肝功能异常立即停药，并进行保肝治疗。临床药师参与该类患者的用药监护，可有效提高患者的依从性，保障治疗质量。如第2例为外地患者，我院药物咨询室的药师协助临床医生检索文献，配合临床医生定期通过电话和手机短信与之联系，询问病情变化，及时提示患者在当地进行相关项目检查并给予用药指导，避免了严重肝损害发生，保证了患者用药安全。

［1］尹俊滨，高 飞，张瀚文，等.治疗类风湿关节炎的研究进展［J］.现代生物医学进展，2009，9(21):4172.

［2］依那西普治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎专家组.依那西普治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的专家建议［J］.中华内科杂志，2010，49(6):547.

［3］Sokolove J，Strand V，Greenberg JD，et al.Risk of elevated liver enzymes associated with TNF inhibitor utilisation in patients with rheumatoid arthritis［J］.Ann Rheum Dis，2010，69(9):1612.

［4］方 翼，黄 烽.抗强直性脊柱炎药物的研究进展［J］.解放军药学学报，2008，24(6):523.

［5］陈伟玲，冯怿霞，单彩燕.益赛普治疗强直性脊柱炎48例的观察与护理［J］.中国误诊学杂志，2010，10(23):5691.

［6］黄 烽，邓小虎，张亚美，等.重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎的多中心双盲随机对照临床研究［J］.中华风湿病学杂志，2008，12(5):318.

［7］陈俊伟，李小峰，张莉芸，等.短期益赛普与甲氨蝶呤环磷酰胺联合治疗类风湿关节炎的安全性研究［J］.中国药物与临床，2008，8(6):456.

［8］裴济民，王俊丽，孟凡涛.短期使用益赛普与来氟米特治疗强直性脊柱炎疗效观察［J］.湖北民族学院学报:医学版，2009，26(2):50.

［9］马 华，黄 烽.生物制剂治疗强直性脊柱炎的新进展［J］.中华内科杂志，2010，49(6):533.