获得性再生障碍性贫血药物治疗选择

张凤奎，井丽萍(中国医学科学院血液学研究所血液病医院贫血治疗中心，天津 300020)

再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA，简称“再障”)是一以外周血血细胞减少、骨髓造血细胞增生减低而无异常细胞浸润和纤维组织增生为特征的骨髓造血衰竭综合征。根据病因不同，再障可分为先天性和获得性，获得性再障占绝大多数。先天性再障除支持治疗外，多缺乏有效的治疗药物，最终其造血衰竭治疗依赖造血干细胞移植(SCT)。获得性再障对其严重程度明确判断加以确定。本文主要对AA治疗中药物的选择及作用做一介绍。

1 药物治疗的目标

再障需要综合治疗。支持治疗是在免疫治疗取得疗效前重要组成部分，也是重型/极重型再障(SAA/VSAA)患者生存的保障，除了血液制品输注和保护性隔离外，还包括粒缺发热的抗感染治疗，以及刺激粒细胞生长的药物治疗，以期提高中性粒细胞计数增加抗感染疗效。

本病发病机制主要为免疫异常致造血干细胞衰竭，故免疫抑制治疗应能有效抑制再障异常免疫，一经明确诊断尽早实施，以“不失时机地挽救濒死的造血干细胞”，提高治疗反应率和疗效质量。再障治疗的目标是恢复骨髓造血，获得长时间无事件生存;近期目标是加快造血恢复，提高一次治疗的有效率，降低复发率。

2 药物治疗原则

年轻的重型再障患者，若有合适的人类白细胞抗原(HLA)相合同胞供者，一线治疗首选allo-HSCT。年龄超过40岁或缺乏合适同胞供者的重型再障，以及输血制品依赖的非重型再障，或虽非输血依赖但造血衰竭呈进行性发展者均应接受免疫抑制药物治疗。IST原则包括:(1)尽早治疗，以挽救更多残存造血细胞;(2)联合治疗，标准方案为ATG+CsA，研究表明其获得治疗反应早期明显高于而这各自单独治疗;(3)获得治疗反应者，CsA需缓减、慢停，以减少复发;(4)为降低治疗相关并发症，老年人可采用减低强度的IST。

3 药物治疗

3.1 抗胸腺细胞球蛋白(ATG)

再障的发病是因为机体免疫异常，如 CTL活化、HLADR15过表达、抑制血细胞增生的T细胞克隆性或者寡克隆增殖、造血负调控因子IL-2、TNFα及IFNγ异常升高，导致造血干细胞生长受抑制。ATG是应用人类胎儿胸腺细胞免疫动物获取的多克隆免疫球蛋白，目前市场上可选择的药物有兔ATG(rATG)、马ATF(hATG)、猪 ATG(pATG)，均具有强免疫抑制作用，其中兔的免疫抑制效力最强，能抑制AA患者异常免疫，其确切作用机制不详。药物半衰期2～3 d，81%患者用药后第90 d仍能检测到药物残留。

单用ATG治疗SAA/VSAA，可能因免疫强度不足或者随药物代谢衰减而疗效减弱，虽然长期生存无差别，但治疗反应的质量及近期疗效不如ATG与环胞素的联合免疫抑制治疗，后者疗效可达60%～80%。本药应用时需加用糖皮质激素减轻输注即刻不良作用，绝大部分患者耐受性好。即刻不良作用包括发热、白细胞及血小板计数减少、皮疹等;输注后7～14 d可能出现血清病反应，如发热、皮疹、关节肌肉酸痛等，糖皮质激素可减轻血清病反应。ATG治疗后因其强烈的免疫抑制效应，患者短期内处于免疫缺陷状态，加之粒细胞减少甚至缺乏，须保护性隔离及预防性应用抗生素。

3.2 环胞素(CsA)

CsA是一个脂溶性的多肽环，为钙调磷酸酶抑制剂能阻断多种细胞因子合成，其最主要作用是阻断免疫活性细胞的IL-2的效应环节，对T细胞，尤其是TH细胞有较好的选择性抑制作用，干扰其活化，而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱，被公认为强力活性的免疫抑制剂。CsA常用于免疫功能异常疾病、器官移植后抗排异药物以及HSCT后GVHD的预防与治疗等，目前CsA是各种严重程度再障不同治疗方法中最基础的一线用药。

CsA生物利用度约30%(5% ～70%)，血浆半衰期19 h，大多数患者耐受良好，主要不良反应表现为毛发增多、牙龈增生、高血压、肝肾损害、胃肠道不适，很少见到的神经系统损害等等。药物的剂量根据血药浓度进行调整，一般遵循原则在C0200～400，C2一般不高于1 000，在脏器功能能耐受范围即可。如果出现不可耐受不良反应或肝肾、神经系统损害，建议减量或者停药观察。在治疗有效的患者血象达正常或最佳治疗效果至少3个月以上开始缓慢减量，以减少其复发可能。有效患者治疗需服用CsA 24～36个月，如6个月判断无效，建议停药调整治疗方案。

CsA代谢需经肝酶CYP，而影响其代谢的药物有很多，故在合并用药时需监测药物浓度随时调整使剂量在合理有效范围内。

3.3 环磷酰胺(CTX)

CTX是双功能烷化剂的一种，一般常作为化疗药物联合应用治疗肿瘤。除细胞毒作用外，CTX具有强大的免疫抑制作用。在AA最早应用是在allo-HSCT移植预处理中，后来注意到部分患者供者造血干细胞未植活，而患者血象慢慢恢复至正常，遂发现其在非移植AA治疗中的作用。国内外均有医院及研究机构将其作为SAA/VSAA治疗的选择之一。一般用量为30 ～50 mg·kg－1·d－1×4 d，在治疗过程中应用美司钠以减轻代谢产物对泌尿道的影响减少出血性膀胱炎的发生。因其具有细胞毒作用，短期内血细胞减少更甚，加之药物对胃肠道黏膜屏障的损伤，需要注重对消化道黏膜保护以预防胃肠道感染的发生。烷化剂远期不良反应有致肿瘤可能，对患者应长期随访。

我院自2002年开始应用CTX+CsA治疗SAA/VSAA，7年时间治疗58例，与同期应用ATG+CsA联合治疗120例患者相比，虽中性粒细胞恢复时间略延长，但有效率及长期生存率并无明显差别，而住院费用却大大节省，因此为经济困难SAA患者提供了新的可行的治疗选择。

3.4 其他免疫抑制剂

吗替麦考酚酯(骁悉，MMF):为次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂，最早用于实体器官移植抗排异作用，目前也用于其他免疫异常疾病的治疗。2003年曾有报道联合应用hATG及CsA、MMF治疗SAA，其总有效率并无明显提高;目前在AA中的定位为一线免疫抑制剂无效的患者可试用MMF治疗，疗效不肯定。

西罗莫司(sirolimus):又称雷帕霉素(rapamycin)，是一种大环内酯抗生素类免疫抑制剂，能阻断T淋巴细胞活化的后期反应抑制细胞从G1期进入S期，阻断IL-2与其受体的结合，使Tc、Td细胞不能成为具有免疫应答作用的致敏性T淋巴细胞，从而发挥其免疫抑制作用。曾有随机研究SAA治疗将西罗莫司加入联合治疗组，于第6个月判断血液学疗效反应，2组(ATG+CsA、ATG+CsA+西罗莫司)无明显差异(50%vs．51%)，可试用于CsA无效或者不耐受患者的替代治疗，疗效不确切。

3.5 雄激素

既往认为雄激素能刺激促红细胞生成素(EPO)的分泌，增加幼红细胞对EPO的敏感性，现研究发现雄性激素对AA治疗机制是因为其增加了端粒酶活性，延缓端粒缩短，从而改善血细胞减少。鉴于该作用机制，认为雄激素虽能改善外周血参数，但可能并不抑制或逆转造血干祖细胞的凋亡。目前研究尚未证实雄激素对AA的免疫异常有何影响。

临床常用的雄激素包括司坦唑醇(康力龙)、丙酸睾丸酮等，因其较强的男性化特征不良反应，如非特别必要，不作为一线治疗选择，尤其是年轻女性及儿童患者。也有女性患者因血小板计数远低于正常致月经周期延长，经量明显增多，可应用雄激素减少经量甚至药物性闭经，减少失血量对提升血红蛋白有一定帮助。

3.6 糖皮质激素

糖皮质激素单用对再障无治疗作用，小剂量短期应用可改善皮肤黏膜出血。在ATG治疗过程中联合应用可减少药品不良反应。目前对大剂量激素冲击治疗AA弊大于利已达成共识，因会导致严重的真菌感染、消化道黏膜损伤引发消化道重度感染等致死性并发症。而激素的不良反应比较明显，如感染、股骨头坏死、消化道出血、高血压、高血糖、骨髓脂肪化、骨质疏松等。

3.7 支持治疗药物:细胞生长因子及抗生素的应用

SAA患者虽然全血细胞减少，但血细胞生长刺激因子如EPO、IL-6、IL-11、TPO、SCF、GM-CSF 单独用于再障治疗无效，并且其不良反应会出现体内抗体、出血、栓塞、过敏、心律失常等，不推荐常规应用。

而粒细胞刺激因子G-CSF在治疗前短时间应用可提示造血衰竭严重程度，在SAA/VSAA治疗期间应用可能加快IST后中性粒细胞反应，虽不能减少感染机会，但能可减少严重感染的发生，缩短感染发热天数和住院天数。有报道可能导致-7染色体的异常，促进向MDS克隆转化，故标准方案不常规推荐。

因SAA患者处于粒细胞减少甚至缺乏状态，再叠加免疫抑制剂治疗，感染是常见的并发症，死亡风险极大。但半数患者不能查及明确感染灶。致病微生物明确的感染少见，故临床医师常采用初始经验治疗策略，应参照粒缺伴发热各种指南原则进行。对抗生素的选择需了解当地微生物感染类型及药敏情况，按照可能性最大的病原菌进行针对性治疗。最好静脉应用强力、广谱抗生素制剂，覆盖宽泛的、可能的病原微生物，尤其是很快致患者死亡的病原微生物如革兰阴性杆菌，尽可能挽救患者生命，使患者得到有效治疗的时机。

4 药物治疗的调整

对于NSAA治疗无效或病情进展为SAA患者治疗遵循SAA治疗原则。而SAA治疗CsA+ATG 1个疗程约30%～40%患者无效，下一步选择何种治疗方法需要个体化。目前建议对年龄＜50岁患者下一步选择造血干细胞移植，而＞50岁或者无配型相合无关供者或经济无法负担SCT患者可考虑换用二次免疫抑制治疗，二次IST均无效者不主张进行第3次SCT，可考虑试验中的治疗方法，甚至三线无明显脏器不良反应的药物如司坦唑醇片(康力龙)、达那唑、左咪唑、小莨菪碱等，同时加强支持治疗以提高生存质量。而对于需长期输血支持治疗患者病程中需注意监测血清铁蛋白，如发生继发性铁过载，可辅以祛铁治疗。