药物基因组学与抗血小板药的个体化使用

孙忠实(海军总医院，北京 100048)

急性冠脉综合征(ACS)是一组由急性心肌缺血所引起的临床综合征，包括急性心肌梗死(AMI)及不稳定型心绞痛(UA)，其中AMI又分为ST段抬高的急性心肌梗死(STEMI)及非ST段抬高的急性心肌梗死(NSTEMI)。血小板的激活在ACS的发生中起着关键作用，故抗血小板药即成为防治ACS的基本药物!

1 药物基因组学(pharmacogenomics，PGx)

基因决定药物的作用。基因多态性是人体或人群间的DNA序列差异，最常见的基因变异是基因多态性(genetic polymorphisms)，其表现形式是单核苷酸多态性(single nucleotide genetic polymorphisms，SNPs)。某种变异发生在＞1%人群时，即为基因多态性，＜1%即为自然变异。基因的多态性导致药物反应的多样性，从而为从基因组水平研究药物反应的个体差异奠定了基础。基因多态性表现于:药物代谢酶，如影响药物代谢的肝酶CYP等的多态性;药物转运蛋白，如影响药物吸收、分布和排泄的P-糖蛋白的多态性;受体或靶位，如β2肾上腺素能受体的多态性;离子通道，如钙离子通道的多态性;信息通路的靶点，如酪氨酸激酶等。这些都是生物标记物(biomarkers)，它们的多态性导致了药物治疗中的药效和不良反应的多样性。

2 抗血小板药的个体化使用

抗血小板药是指能抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能，从而防止动脉血栓的形成，用于防治心脏或脑缺血性疾病以及外周血栓栓塞性疾病的药物。抗血小板药的药效学分类:(1)血栓素A2抑制剂:阿司匹林(ASA);(2)磷酸二酯酶抑制剂:双嘧达莫、西洛他唑;(3)ADP-受体阻断剂:氯吡格雷(波立维)、噻氯匹啶(抵克力得)、帕拉格雷;(4)P2Y12-受体阻断剂:替卡瑞洛、康格瑞洛、依诺格雷;(5)糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂(GPI):阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、拉米非班等;(6)PAR-1(激活蛋白酶受体-1)抑制剂;(7)前列腺素衍生物:前列地尔、贝前列素。

2.1 阿司匹林

阿司匹林是应用最广泛的药物，其用于高危患者二级预防的获益:任何严重血管事件减少1/4，非致死性心肌梗死减少1/3，非致死性脑卒中减少1/4，心脑血管病死亡率降低1/6，对其他原因死亡无不良影响。阿司匹林需要更广泛、正确的应用，当阿司匹林使用剂量过小时，不能有效阻断血小板的聚集，所以100 mg是抑制血小板聚集的最佳剂量[1-3]。

临床上将即使服用有效量与疗程后仍然发生了心血管病事件者，称为抗血小板药抵抗。阿司匹林变异的可能机制:患者服药依从性差;阿司匹林剂量太小;同时服用与阿司匹林有不利相互作用的药物如布洛芬;血小板经其他途径激活;血小板加速更新;血小板组分或花生四烯酸代谢酶(COX)的基因多态性;非动脉粥样硬化因素引起心血管病事件。国际著名心血管专家Hennekens等对“阿司匹林抵抗”一词表示质疑，认为这是一种“治疗反应的变异”，因为“抵抗”通常是发生在药物使用不当或滥用所致，如抗菌药抵抗或抗菌药耐受性以及胰岛素抵抗等。而所谓“阿司匹林抵抗”则是指不同的用药个体因为各种不同的原因对阿司匹林的反应性出现了差异，因此，采用“治疗反应变异”一词来描述这些个体差异可能更为合适。为此，对于临床应用而言，服用阿司匹林的患者发生心脑血管栓塞事件也是意料之中的事情，因为任何药物都不是百分之百有效，所以，不能因少数患者对阿司匹林反应的变异，临床就放弃使用阿司匹林。

2011年5月11日英国医学杂志在线发表了瑞典学者的一项回欧性研究显示，发生首次AMI后在联合应用质子泵抑制剂(PPI)与阿司匹林时会增加心血管不良事件的风险。结果:HR=1.46，P＜0．001;而H2受体阻断剂则否。原因可能是PPI升高胃内pH值、减少了阿司匹林生物利用度，或PPI本身的 ADR 所致[4]。

2.2 氯吡格雷

氯吡格雷是临床重要的抗血小板药。氯吡格雷是一个治疗窗狭窄的酯类前药(prodrugs)，其口服生物利用度约50%，所吸收的原形药和有活性的代谢物约85%是经脂酶水解成失活的氯吡格雷羧酸衍生物(SR26334)后，从粪便与尿液中排泄，仅约15%是经CYP450两步代谢为有活性的氯吡格雷的巯基羧酸衍生物R-130964而发挥抗血小板作用。所服氯吡格雷仅约2%是以活性药物与血小板P2Y12受体相结合，充分表明氯吡格雷为一治疗指数很小的药物，很多因素包括其代谢即使受到微小的干扰，其抗血小板作用也会发生巨大改变，这是值得临床重视的一个问题。而在氯吡格雷的两步代谢中，CYP2C19在第一步与第二步氧化反应中所发挥作用分别约占全部作用的45%和20%，充分证明氯吡格雷的代谢主要是依赖CYP2C19。CYP2C19最常见的等位基因是CYP2C19*2(约占15% ～30%)，其表型酶的基因多态性为功能缺乏的慢代谢型PM，患者若携带的是CYP2C19*2，必然会因减少氯吡格雷转化为活性代谢物，失去抗凝作用而增加心脑血管事件。循证医学表明，携带CYP2C19*2者比高功能等位基因患者的心血管事件发生率及死亡率增加1.5～3.5倍。

氯吡格雷变异性与PGx相关:2010年3月12日美国FDA再次向医师、患者以及企业发出警告，要求在药品说明书中添加新的黑框警告:“抗凝血药氯吡格雷(波立维)具有潜在的因减效而增加心血管事件的风险”，警告强调两点:一是在美国人群中有2% ～14%为CYP2C19慢代谢者(PM);二是CYP2C19的2个无功能的等位基因CYP2C19*2和CYP2C19*3对氯吡格雷的代谢有着重要影晌。

氯吡格雷抵抗/相互作用的对策:(1)增加剂量;(2)改用对CYP2C19影响小的PPI，如泮托拉唑或雷贝拉唑，消除不良的药物相互作用;(3)可改用H2受体阻断剂雷尼替丁、法莫替丁，不能选用西咪替丁;(4)加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂，如依替非巴肽等;(5)适当调整治疗方案;(6)检测基因多态性;(7)更换新药，如普拉格雷、替卡瑞洛等;(8)尽快修改说明书，尤其是OTC的奥美拉唑说明书。

2.3 普拉格雷

普拉格雷为新的口服有效噻吩并吡啶类药，与氯吡格雷一样，普拉格雷也是一个无活性的前体药，需经肝酶CYP代谢转化至活性代谢物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体，但普拉格雷显著不受CYP2C19的影响。

新ESC指南建议将普拉格雷作为一线抗血小板药 :2011年9月31日，在欧洲心脏病学会(ESC)新的指南中，每日1次口服抗血小板药普拉格雷治疗经历非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTEACS)后，接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者(包括STEMI、NSTEMI或UA)为Ⅰ类建议。普拉格雷对这些患者是有益的和有效的一线治疗选择。全世界每年约有250万患者因NSTEMI和UA而入院，在发达国家，NSTEMI是最常见的ACS类型，为进行PCI最大的患者群体。尽管有医疗和介入治疗的进步，其死亡率和发病率仍然很高，相当于在最初的几个月后多次心脏病发作(称作 STEMI)。然而，NSTEMI患者构成了预后充满变数的异质群体。因此，早期的危险分级对于医疗以及介入治疗策略的选择至关重要。欧盟委员会批准普拉格雷用于接受PCI的ACS患者预防动脉粥样硬化事件。迄今为止，普拉格雷已在全球超过65个国家获得批准。

总之，阿司匹林作为最古老的抗血小板药仍然是冠心病的首选药物，其适应证取决于获益与风险比。不应该因关于“阿司匹林抵抗”和“阿司匹林无效”等研究的报道，而怀疑阿司匹林的抗栓疗效和用药的迟疑。与阿司匹林单药治疗相比，联合氯比格雷治疗 NSTEACS获益更多。UA和 NSTEMI、PCI、STEMI患者均可从联合抗血小板治疗中获益，再加GPⅡb/Ⅲa抑制剂的三联疗法主要获益的是高危PCI的患者。

[1]刘 芳，李 金，王新德．小剂量阿司匹林对缺血性脑血管病患者血小板聚集功能的影响[J]．中国临床神经科学，2004，12(1):26．

[2]Syrbe G，Redlich H，Weidlich B，et al．Individual dosing of ASA prophylaxis by controlling platelet aggregation[J]．Clin Appl Thromb Hemost，2001，7(3):209．

[3]Sobol AB，Watala C．The role of platelets in diabetesrelated vascular complications[J]．Diabetes Res Clin Pract，2000，50(1):1．

[4]Charlot M，Grove EL，Hansen PR，et al．Proton pump inhibitor use and risk of adverse cardiovascular events in aspirin treated patients with firsttime myocardial infarction:nationwide propensity score matched study[J]．BMJ，2011，342:d2690．