扶正透邪法干预多重耐药菌株感染的理论及实验研究

刘清泉，孔令博，高 洁，曹俊岭(北京中医药大学东直门医院，北京 100700)

随着耐药菌株感染形势日趋严峻，细菌耐药性日益增强，多重耐药株的分离率和多重耐药菌感染的发病率急剧攀升，加之其导致的高死亡率和高额经济费用，使得“超级细菌”已成为全球关注的焦点问题。现代医学虽然早已对此进行了大量的研究，但从抗生素的不断升级、种类的更新，到剂量增加、多药联合，仍不能很好地控制感染，有效地降低病死率，而且对于耐药菌的定植无法治疗。中医药在多种感染性疾病防治方面已显示出自身的优势，而从伏邪理论中总结出的扶正透邪法，在中医药对多重耐药菌感染的认识和防治上，不但拓宽了思路，而且取得了较好的成效。

1 现代中医学对感染性疾病的认识

现代中医学对感染性疾病病因病机有深入的认识，如从中医的病因病机理论出发，提出“外毒启动，内毒介导”的致病观点[1]，认为由外侵入的细菌、病毒、毒素等外来致病因素可视为“外毒”，由“外毒”刺激机体产生过量的细胞因子等病理介质则可视为损害机体的“内毒”成分，“外毒”的“化热”、“致瘀”、“生变”等致病作用主要是通过内毒的介导而产生;或提出正虚感邪，热毒兼瘀是呼吸道病毒感染的主要病因病机特点[2];更有认为正邪理论是中医理论与微生态学最具相通之处，微生态平衡时的定植抗力和“自净”机制，是机体“正气”的重要内容，微生态失衡是微生态系统由“正气”向“邪气”转化，是微生物引起人体发病的根本原因，可表现为菌群失调、菌群异位和外籍菌入侵，人体的免疫机能状态与病原微生物的关系，也就是“正气”与“邪气”的关系[3]等。综上，感染性疾病不外乎正、邪两方面的相互作用。

2 伏邪理论对耐药菌感染的认识

伏邪理论亦强调正气与邪气两方面。伏邪指感受邪气，而不即时发作，伏藏于体内，逾时而发。伏邪理论经过古代长期医学实践的总结和发展，现已经形成一套相当完善的理论。其发病不论是因所匿之邪郁久，势力积聚到一定程度而暴发，或是因外邪引动内伏之邪而发，在此过程中，正虚都是其必要条件，即在机体免疫力低下时，伏邪易于暴发，而耐药菌的易感人群多为重症监护病房、老年体弱及免疫功能差、基础病多、病程长的患者[4]，其存在明显正气亏虚，而一些医护工作者的咽部和手都存在耐药菌[5，6]，并没有发病，正表明正气在伏邪发病中的决定性作用。另一方面，《黄帝内经》中的伏邪理论渊源指出“冬伤于寒，春必病温”、“夫精者，身之本也。故藏于精者，春不病温”，强调正气在伏邪发病中起到先决条件的作用，即精足正气充足，则春不病温，却并非“不藏于精，春必病温”，这就点明了伏邪发病的另一重要因素——邪气，邪气之所以成为伏邪有其自身的特点，这点正说明耐药菌感染与普通细菌感染的不同，其可伏藏人体，因其存在复杂多样的耐药机制。

因此伏邪在治疗上，一方面强调扶正，同时也强调祛邪。针对伏邪深藏的特点，不易且不宜直攻，直接攻伐，不但不容易去除邪气，反而易伤及正气，而去除伏邪的关键是要除尽，否则仍会伏留体内，伺机而作。因此，在驱邪时，强调一个“透”字，有两层内涵:一是要给邪以出路，透达邪气，不关门打狗[7];二是除邪务尽，邪不透不尽，如未透尽则继续伏留体内暗耗正气，形成恶性循环。因而从伏邪理论而总结出针对耐药菌感染的扶正透邪的治法。

3 扶正透邪法干预多重耐药铜绿假单胞菌(MDRPA)的实验室及临床研究

3.1 扶正透邪法干预多重耐药铜绿假单胞菌的实验室研究

扶正透邪方含药血清体外干预MDR-PA的研究中发现[8]，运用肉汤二倍稀释法头孢他定 MIC 值为64 μg·mL－1，联合空白血清后仍为64 μg·mL－1，联合含药血清后其MIC值降为 32 μg·mL－1;头孢哌酮/舒巴坦钠 MIC 值为 64 μg·mL－1、MBC 值为256 μg·mL－1，联合空白血清后其 MIC 值无变化，联合含药血清后其MIC值和MBC值均有明显下降;单纯亚胺培南/西司他丁钠 MIC值为32 μg·mL－1，联合空白血清后其 MIC值和MBC值变化不明显，联合含药血清后其MIC值降至8 μg·mL－1，MBC 值为 16 μg·mL－1。由此说明扶正透邪方含药血清能够降低抗生素的MIC值、MBC值，提高抑菌率，含药血清与抗生素具有体外协同抑菌作用。

体内实验中，MDR-PA腹腔感染造模后SD大鼠血清IL-1β、Th1/Th2水平均显著升高，单纯扶正透邪方灌胃组大鼠和扶正透邪方灌胃联合头孢他定肌内注射组均能调节血清IL-1β、Th1/Th2水平，使其趋于正常;治疗组大鼠24 h血清IL-1β水平较感染模型组升高，可能提示在急性感染早期阶段药物干预能够进一步刺激促炎介质的释放，积极清除细菌及毒素，随后迅速下降维持正常炎症反应水平以免太长的过激炎症反应不利于损伤的修复。IFN-γ是机体杀灭细菌的有效手段，IL-4与体液免疫有关，主要产生抗体，中和毒素，在5 d中西医结合治疗能够使大鼠血清IFN-γ水平降低，IL-4水平升高，从而使Th1/Th2较正常组水平偏低，提示随着时间的延长扶正透邪方可能能够促进抗体的产生。说明扶正透邪方不但刺激机体产生免疫应答，而且维持感染后机体正常的免疫反应，可提示扶正透邪方治疗能够保护免疫系统并维持其正常的应答性。

3.2 扶正透邪法干预多重耐药铜绿假单胞菌的临床研究

一项对2007年全年北京中医药大学东直门医院重症监护室收治的病原学培养结果为耐药铜绿假单胞菌的患者29例次的临床观察[9]，通过是否在早期应用温阳益气透邪汤剂进行分组，对不同组别的死亡率进行观察，发现在APACHEⅡ评分低危组(＜20分)中应用扶正透邪类方的患者死亡率(0%)远远低于未使用者(50%)(P＜0．05)，说明该组患者可能因此受益，充分表明早期应用扶正透邪剂在治疗临床耐药菌感染中的具有改善预后的作用;而APACHEⅡ评分高危组中扶正透邪类方剂却未能显现其优势，分析可能相关因素:高危患者往往不能口服汤剂，而其胃肠接受能力较差，汤剂鼻饲后的吸收受到很大的制约，不能充分发挥其应有的作用;其次，中药的起效往往不如西药如此迅速，需要累积时间已达到一定的血药浓度后才能发挥作用，而危重病人的存活时间较短，不能等到其发挥应有的功效。因此，此结果再次显示了多重耐药菌感染中，中药早期干预的重要性，更加体现了扶正与透邪两方面的重要。

综上，基于伏邪理论的扶正透邪法对多重耐药菌感染的干预，不论在动物体内、体外实验研究中，还是在临床疗效观察中，结果显示出了一致性，均能够改善机体免疫状态，协同抗生素作用，在多重耐药菌感染的防治方面有着广阔的应用发展前景。但是由于中医药机体整体调节、多靶点、多机制的作用特点，在对中医药干预多重耐药菌感染的作用通路和机制探讨方面的研究相对困难，目前尚未有深入的探索，有待积极开拓。而中医药对多重耐药菌感染的防治优势是明确的，随着其临床的广泛深入，一定会为患者及整个人类带来巨大的福音。

[1]原金隆．略谈病毒感染的辨治特点[J]．辽宁中医杂志，1986，10(1):6．

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[3]姜良铎，焦 扬，张 喆．中医正邪理论与微生态学关系初探[J]．陕西中医，2006，27(8):970．

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[5]张豫生，亓 鹏，王 惠，等．医院人员咽部机会致病菌与岗位相关性的研究[J]．中华医院感染学杂志，2006，16(11):1233．

[6]黎毅敏，黄红川，刘晓青，等．重症监护病房铜绿假单胞菌医院获得性感染暴发的流行病学调查[J]．中国呼吸与危重监护杂志，2006，5(6):413．

[7]叶 霜．伏邪理论发挥[J]．中国医药学报，2000，15(6):17．

[8]孔令博，刘清泉，邱泽计，等．扶正透邪方联合抗生素体外干预多重耐药铜绿假单胞菌研究[J]．中国中医急症，2011，20(4):582．

[9]刘清泉，孙宏源，高 洁，等．耐药菌感染中医病机探讨及临床中药疗效观察[J]．中国中医药现代远程教育，2010，8(17):213．