吉米沙星关键中间体合成优化

相会明，刁红亮

(山西农业大学农学院生物安全系，山西晋中 471012)

吉米沙星(gemifloxacin)是由韩国LG公司研制，再由美国史克公司开发的新型广谱高效喹诺酮类抗菌药，具有疗效好、毒副作用小的优点［1-2］。该药于2003年4月获美国FDA许可，同年7月首次在韩国上市。其母环合成工艺已经非常成熟，其支链合成文献鲜见报道。4-氰基-1-(N-叔丁氧羰基)-吡咯烷-3-酮就是合成吉米沙星支链的重要中间体，本文以自制(2-氰基-乙基氨基)-乙酸乙酯为原料，用二叔丁氧羰基二碳酸酯作氨基保护基［3-4］，再在乙醇钠作用下发生克莱森缩合反应得到目标产物。

1 实验部分

1.1 药品与仪器

北分GC4500气相色谱仪;Vario MAX CNS自动元素分析仪;Mercury-300型核磁共振仪。(2-氰基-乙基氨基)-乙酸乙酯，自制;二碳酸二叔丁酯为化学纯，其余试剂为分析纯。

1.2 实验步骤

合成路线如下:

1.2.1 氨基保护

将9.2 g(2-氰基-乙基氨基)-乙酸乙酯溶于100mL氯仿中，加入二碳酸二叔丁酯13g，在40℃下搅拌反应3 h。反应完成后，蒸除氯仿，得到产物Ⅱ14.3 g，收率为94.9%。

1.2.2 克莱森缩合

将上步产物Ⅱ加入100 mL氯仿中稀释，加热回流下加入5 g乙醇钠固体，在40℃继续回流反应5 h。浓缩反应液，残余物用100 mL水稀释，再用二氯甲烷洗涤，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用无水硫酸镁干燥、过滤，减压精馏残余物产物Ⅲ10.6 g，收率:89.3%，沸点:139～141℃/930 Pa，气相色谱检测纯度92%。

1.3 产物鉴定

1HNMR(CDCl3): δ3.994(2H，s) ，δ3.503(2H，d) ，δ2.712(1H，t) ，δ1.435(9H，s) ，得到了预期的产物。

元素分析:理论值(%)，碳57.14，氢6.67，氮13.33;测定值(%)，碳55.42，氢7.45，氮13.10。

2 结果与讨论

2.1 均匀设计试验方案及结果

在吉米沙星支链合成中克莱森缩合为关键步骤，因此我们对这步作均匀设计来优化反应条件。在该反应中，原料配比、溶剂用量、反应时间、反应温度对产物Ⅲ的合成收率有一定的影响。根据反应特点，取反应物Ⅱ0.056 mol，选择以上因素并确定各因素变化范围为反应物原料物质的量比(X1)，1.1∶1～1.5∶1;溶剂用量(X2)，50～150 mL;反应时间(X3)，3～7 h;反应温度(X4)，30 ～50 ℃，将各因素分成5个水平，采用［154］均匀设计表［5］安排实验，其方案和结果见表1。

表1 均匀设计试验方案及试验结果

2.2 数学模型的选择

通过对原变量、原变量的二次、三次多项式以及原变量的各种初等函数变换，进行多元逐步回归，处理得数学模型Ⅰ:

复相关系数R=0.992 54;

剩余标准差S=4.342 62;

方差比F=242.932 2。

查复相关系数临界值表:R(0.01)=0.683 5;

查F分布表:F(0.01)4，15-4-1=5.67

可知模型Ⅰ在α=0.01下高度显著，说明方程精度较高。

2.3 预报与验证

以模型在不同随机种子的条件下，用 Monte Carlo法模拟万余次，从所得优化组合中选出4组，见表2。

对第三组和第四组模拟数据进行验证，结果见表3。

表2 最优化条件

表3 验证实验结果

从回归方程中可得知X4为次要因素，因此取其平均值40℃为实验条件。实验证明，3-氰基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-4-酮的收率在89.3%左右，在预报范围+2 s之内，说明预报可靠。用Monte Carlo法得出的最佳条件是:X1=1.3∶1;X2=100 mol;X3=4.8 h。

2.4 结果与讨论

2.4.1 氨基保护条件的探讨

选用了苄氧羰基和叔丁氧羰基两个保护基团。这两个基团都能比较容易对氨基进行保护，但其脱去条件不一:苄氧羰基在Li/NH3中或催化氢化下能脱去。叔丁氧羰基保护反应条件温和、脱保护基容易，对酸性不稳定，易在酸性条件下水解即可除去。选用了叔丁氧甲羰基为保护基。在反应进行中不可使pH值过高，因为弱碱条件有利于氨基的氮原子上的孤对电子进攻二碳酸二叔丁酯上的碳正离子。

2.4.2 克莱森缩合反应条件讨论

2.4.2.1 原料配比对反应影响

原料配比对反应的影响显著，当乙醇钠用量少时，在反应中不能提供足够的C2H5O—来进攻酯羰基部分的正电离子，会使反应不完全;经试验验证，当乙醇钠与化合物Ⅱ的物质的量比为1.3∶1时收率最大，再增加乙醇钠用量反应收率也不会增加。

2.4.2.2 溶剂对反应影响

使用氯仿做溶剂，如果用量过少，不能很好地溶解反应物，不易过滤且分离困难;用量过多，在分离产物时会造成产物损失过大，降低收率。经过试验验证使用100 mL为宜。

2.4.2.3 反应时间对反应影响

反应时间对收率有一定的影响。反应时间短，反应不完全，收率低。增大反应时间，有利于提高收率。从趋势来看，反应5 h，收率仍在提高，似乎可以通过延长反应时间达到提高收率的目的。但进一步实验发现，继续延长反应时间，收率并无明显提高，故反应以5 h为宜。

3 结论

①氨基保护的最佳条件为:使用二碳酸二叔丁酯为保护剂，与反应物Ⅰ物质的量比为1∶1，使用氯仿为溶剂，在pH值为8的条件下常温反应3 h，得到化合物Ⅱ，收率:94.9%。

②将均匀设计法用于克莱森缩合的实验设计及优化反应条件，通过对数据的回归分析得出模型，用模型去预报收率。由模型得出反应温度对收率的影响不大，为次要因素，并用试验加以验证得出合成4-氰基-1-(N-叔丁氧羰基)-吡咯烷-3-酮的最佳条件:乙醇钠与化合物Ⅱ的物质的量比为1.3∶1，采用100 mL氯仿为溶剂，反应时间为5 h，收率为89.3% ，沸点为140～142℃(930 Pa)，气相色谱检测纯度92% 。

［1］陈胜昔，郭惠元.新的广谱、高效哇诺酮类抗菌药gemifloxacin［J］.国外医药抗生素分册，2002，23(6):27-283.

［2］朱 平，杨 坚，王金生.新氟哇诺酮类抗菌剂—吉米沙星［J］.中国医药情报，2002，8(5):21-25.

［3］Chang Yong Hong，Young Kwan Kim，Se Ho Kim，et al.7-(4-aminomethyl-3-methyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-1，8-naphthyridine-3-carboxylic acid and the process for the preparation［P］.US 5869670，1999-02-09

［4］洪昌容，金永宽，蒋在赫，等.有7-(4-氨基甲基-3-肟)吡咯烷取代基的新喹啉羧酸衍生物和其制法［P］.CN:1114959.1993-07-14.

［5］方开泰.均匀设计与均匀设计表［M］.北京:科学出版社，1994:28.