自身免疫性胰腺炎诊疗进展

蒋丽丽 李兆申

·综述与讲座·

自身免疫性胰腺炎诊疗进展

蒋丽丽 李兆申

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)是由自身免疫介导的一种胰腺慢性特异性炎症。1961年，Sarles等[1]首次报道，1995年，Yoshida等[2]提出了AIP的概念并得到广泛认同。自此，越来越多的病例被报道。

一、流行病学

AIP是一种较为少见的疾病，目前对于它的发病率及流行情况仍不是很明确。慢性胰腺炎(CP)患者中有4%～6%为AIP[3]，约23% AIP患者被诊断为胰腺肿瘤而行胰腺切除手术。患病人群年龄跨度较大(30岁～70岁)，但多数患病者在50岁以上，平均年龄为56岁[4]，男女比例为1.7∶1～2.1∶1[4]。

在AIP合并其他自身免疫性疾病中，胃肠道受累最多见。意大利流行病学调查发现，AIP合并溃疡性结肠炎达到30%[3]。近期，美国对于AIP合并溃疡性结肠炎已经开始系统研究[5]，探讨溃疡性结肠炎是AIP的一个并发症还是两种疾病都是由IgG4介导的全身免疫反应中的一部分。

二、发病机制

AIP确切发病机制尚未明确，但已有证据证明其发病与自身免疫相关。60%的患者合并其他自身免疫性疾病，如原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、炎症性肠病等等。研究表明[6]，日本人群中AIP患者单倍体基因DRB1*0405-DQB1*0401显著高于其他CP患者。有研究表明，幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hpylon)可以引起肝胆和(或)肝外系统类似纤维化和T细胞功能异常的淋巴细胞浸润，考虑其可能与AIP的发生和发展有一定关系。

AIP患者都伴有高γ球蛋白血症和血清IgG4水平的升高，患者许多脏器中都可以发现IgG4阳性的浆细胞浸润[7]。Kamisawa等[8]报道了AIP患者胰腺外器官损伤与血浆中IgG4的关系。这些研究都提示IgG4在AIP的发病机制中起重要的作用。大部分文献都认为，血清中IgG4水平用于诊断AIP敏感性及特异性都较低[9-11]。Ghazale等[9]强调不仅是AIP患者血清IgG4升高，大约10%的胰腺癌患者血清IgG4也有非特异性升高(小于2倍)。如果将>140 mg/dl作为IgG4的诊断标准，那IgG4用于诊断的特异性为93%、敏感性为76%，而阳性预测值仅为36%；如上调为280 mg/dl，特异性上升到99%、阳性预测值为75%，而敏感性则下降到53%。

自身免疫性抗体如抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(ASMA)、类风湿因子(RF)、乳铁转移蛋白(LF)、人类碳酸酐酶抗体(CA-Ⅰ和CA-Ⅱ)、α-2A抗淀粉酶抗体等自身抗体在AIP患者都有阳性表达[12]，这些自身抗体可以加重炎症因子对胰腺的损伤。正常胰腺组织中CA-Ⅱ位于胰腺导管上皮细胞中，LF位于胰腺腺泡中。CA-Ⅱ和LF同时存在于胰外器官如乳腺、胆管、远端肾小管、唾液腺、支气管和胃的腺泡细胞中，所以AIP患者易合并身体其他脏器的损伤。在上述所有的自身抗体中，CA-Ⅱ特异性最高，是胰腺免疫病理生理过程中可以识别的胰腺外分泌导管细胞靶抗原之一，CA-Ⅱ和IgG4同时升高，对诊断AIP有很大意义。

Okazaki等[13]推测，在胰腺细胞和CD4+细胞上有HLA-DR的变异表达，CD4+和CD8+细胞可识别HLAⅡ类复合物、CA-Ⅱ、乳铁蛋白等自身抗原。在AIP患者CD4+T细胞分泌γ-干扰素显著增加。

三、临床特征

AIP可以发生于任何年龄的人群，目前有10岁儿童发生AIP的病例报道[14]。但通常多见于60～70岁的老年男性，症状表现为黄疸、食欲及体重下降、无或仅有轻微腹痛等，很少有AIP患者表现为剧烈腹痛，目前为止也没有发生重症坏死性胰腺炎的相关报道[15]。大部分AIP患者都伴有胰腺内、外分泌功能的减退[16]，很多患者发病当时出现血糖异常，也有一部分患者AIP发作加重原有糖尿病症状。大部分患者诊断为2型糖尿病，较少诊断为1型糖尿病。

约有20%～40%的AIP患者伴随有身体其他部位自身免疫性疾病，如干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、Crohn病、全身或系统性红斑狼疮[17-21]。

四、影像学变化

AIP的影像学改变较有特征性，主要改变包括：(1)大量淋巴细胞浸润及纤维组织增生使胰腺肿大，失去正常胰腺的“羽毛状”结构而呈现“腊肠样”外观。多数病例表现为全胰腺弥漫性肿大，少数病例表现为胰腺局限性肿大。(2)正常的胰腺组织被淋巴细胞及纤维化组织替代，在MR表现为T1WⅠ上信号明显降低，T2WⅠ上信号轻度升高。(3)由于胰周的淋巴细胞浸润和纤维化，病变胰腺周围常可出现增厚的包膜样结构，CT平扫呈等或低密度，MRI中T2WⅠ上呈现低信号，增强呈现明显延时强化。(4)胰管管壁被淋巴细胞浸润及纤维化使胰管在ERCP中呈现为不规则狭窄，通常为弥漫性，少部分为局限性。(5)与普通CP患者不同，胰管内通常没有钙化。(6)胰周血管没有侵犯、包绕，多数病例未见肿大淋巴结，胰周脂肪间隙清晰。

五、病理特征

从病理学角度出发，AIP属于一种特殊类型的胰腺炎症。从大体形态观察，胰腺整体或局部变硬，组织学上可见胆管周围炎性细胞浸润(淋巴细胞和浆细胞)，弥漫性纤维增生伴闭塞性静脉炎。淋巴细胞以CD4+及CD8+T细胞为主，很少有B淋巴细胞浸润。

病理学把AIP分为两种类型，一种以炎症为主，被称之为特发性管道为中心的慢性胰腺炎(idiopathic duct-centric chronic pancreatitis, IDCP)；另一种以广泛硬化为主，被称为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎。这两种类型胰腺炎之间的关系目前尚不明确。

胰腺及胰腺外组织中出现IgG4阳性浆细胞可被看作是AIP的特异性标志。但Kojima等[22]报道，72.5%的AIP患者和63.1%非AIP性CP患者可发现IgG4阳性细胞。

六、诊断

截止目前为止，日本、韩国、美国于2002及2006年先后提出对于AIP的诊断标准[23-25]。

日本胰腺协会2002年公布了“自身免疫性胰腺炎的诊断标准”，2006年，该标准被加以完善，主要包括三个方面：(1)影像学改变：主胰管弥漫性或局限性狭窄(>1/3主胰管)，胰管管壁不规则增厚，胰腺弥漫性或局灶性增大；(2)实验室检查：血清丙种球蛋白或IgG/IgG4升高或存在自身抗体，如抗核抗体、类风湿因子等；(3)胰腺组织学改变：小叶间纤维化，导管周围淋巴细胞及浆细胞浸润，偶伴有胰腺淋巴滤泡增生。诊断需要(1)加上(2)或(3)中任意一条，但要排除一些恶性疾病如胰腺或胆管癌。

韩国2006年公布的诊断标准更为明确，可行性更强，同样也从以下4个方面来诊断：(1)影像学：CT示胰腺弥漫性肿大，ERCP示主胰管弥漫或局灶性不规则狭窄；(2)实验室检查：IgG或IgG4升高，发现自身抗体；(3)组织病理学：纤维化和淋巴细胞浸润；(4)合并其他自身免疫性疾病。明确诊断：(1)+(2)+(3)+(4)或(1)+(2)+(3)或(1)+(3)；可能诊断：(1)+(4)明确，且皮质类固醇类药物治疗有效；疑似诊断：(1)明确，且皮质类固醇类药物治疗有效。

美国Mayo医院2006年提出的诊断标准强调了临床表现、血清学指标及病理组织学改变在诊断中的意义，而减少了影像结果对最终诊断的作用，笔者认为对于目前临床工作更为适用。(1)组织学(至少有下述一项)：导管周围淋巴细胞浸润合并有闭塞性静脉炎和间质纤维化；淋巴细胞浸润伴有纤维化，组织学检出IgG4阳性浆细胞，每高倍视野内大于9个。(2)影像学：典型改变包括胰腺弥漫性增大伴有延迟增强，主胰管弥漫性不规则衰减；其他一些改变包括胰腺局部肿块或增大，胰管局部狭窄，胰腺萎缩，胰腺钙化或胰腺炎。(3)血清学：IgG4升高(正常值8～140 mg/dl)。(4)其他脏器受损：肝门部或肝内胆管狭窄，远端胆管持续性狭窄；腮腺和(或)泪腺腺体受损；纵隔淋巴结肿大；腹膜后纤维化。(5)对类固醇药物治疗反应：缓解/胰腺明确改善/胰腺外损害治疗后明显改善。

意大利研究者依据是否手术将患者区分为两个诊断标准。对于未行手术患者：(1)有病理学或组织学证据，可以排除胰腺癌并且能证实粒细胞上皮损伤；(2)影像学检查可疑有AIP改变；(3)合并其他脏器的自身免疫性疾病；(4)激素治疗有效。上述4条标准符合3条可诊断。已行手术患者由术后组织病理给予诊断。

七、治疗

肾上腺皮质激素为AIP首选的治疗方法，一般建议由泼尼松30 mg/d口服开始，2～4周后病情开始好转十二指肠乳头肿胀消退时，开始逐渐减量，每周减5 mg，达5 mg/d时开始维持[26]。也可以初始剂量使用40 mg/d，使用1周后每周减5 mg至维持量[27]，直到完全缓解。已经出现胰腺萎缩者不需激素治疗，除非合并胰腺外病变。另外，AIP伴严重纤维化者，如胰腺萎缩、胰腺和胆管形状不规则及腹膜后纤维化等，在使用激素治疗后并不能缓解。激素治疗第1周时部分患者会出现新发糖尿病或原有糖尿病加重，随着治疗继续，胰腺炎症改善，血糖平衡逐渐改善。但疾病晚期患者，激素可加重糖尿病，故部分患者需要减量或停药。6%～54%的AIP患者症状反复发作，局灶型AIP患者较弥漫型AIP更易出现复发[28]。伴有胆管狭窄的AIP恢复较慢且较易复发，对于这部分患者，激素治疗方法也应随之调整[29]。

对于部分激素治疗无效的患者，目前有使用利妥昔单抗(rituximab, RTX)治疗的相关报道，用药后患者胰腺炎反复发作情况明显改善[30]。RTX可以减少B细胞活性，临床观察RTX对类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的治疗效果较好[31]。

对黄疸合并胆道感染者可行ERCP或PTCD引流胆汁。AIP较少提倡外科治疗，但对皮质激素治疗无效的远端胆总管狭窄患者，需行胆肠吻合术以解除黄疸，防止发生胆管炎，避免反复内镜下更换内支架。

部分AIP患者可以自行缓解。Kubota等[19]报道20例AIP患者中，8例因误诊为急性胰腺炎、原发性硬化性胆管炎和晚期胰腺癌而未使用激素治疗，AIP病情自发缓解。但AIP患者病情演变差异较大，上述资料中12例经激素治疗的AIP患者，病情好转后，7例再次复发，3例发生于停药后，4例复发于使用激素维持治疗期间。 另外，观察发现AIP患者在激素维持剂量时有发生恶性肿瘤风险，上述病例中2例发生胰腺癌，1例乳腺癌。所以Kubota等提出，AIP或许是癌前状态。

一些药物也可以作为AIP的二线治疗，包括通常剂量的质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂及硫酸阿托品(1.5 mg/d分次口服)、氢溴酸东莨菪碱(1.2～2.4 mg/d口服)、加贝酯(100～300 mg/d分次静滴)等。熊去氧胆酸能使AIP并发的糖尿病、肝功能损害明显改善，胰腺体积缩小，有望成为替代激素的药物，也可以避免长期使用激素所致不良反应。

八、预后及展望

AIP是一种与自身免疫有关的良性胰腺疾病，由于目前其病因、发病机制及远期预后尚不清楚，自然病史尚未完全阐明，还是具有异质性的病种，不是均一性，目前报道病例数不多，哈佛大学医学院Greenberger建议成立中心收集并研究患者资料，这样AIP的诊治水平可以得到进一步提高。

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2009-12-28)

(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.01.030

200433 上海，第二军医大学长海医院消化内科

李兆申，Email:zhsli@81890.net