非经典抗心律失常药物的循证

张灵，骆雷鸣，田国祥，魏万林

80年代以来，临床医学开启“以证据为基础”的概念和模式，即循证医学(evidance-based medicine，EBM)，该模式要求对患者疾病的防治干预应建立在充分的科学证据基础之上，它不但评价药物或非药物手段对替代终点的作用，而且强调评价它们对预后终点(如对总死亡率、心血管主要事件、生活质量和成本/效益比等药品经济学指标)的影响。近30年来心律失常的治疗领域取得了举世瞩目的成就，多种心律失常机制得以阐明，对心律失常各种治疗手段的认识也发生了具有里程碑意义的变化。特别是药物治疗方面，1989年心律失常抑制试验(CAST)等研究［1］的结果显示，Ⅰ类抗心律失常药物虽可明显减少心肌梗死后左室功能不良患者的室性早搏，但显著增加猝死和总死亡率。这一循证医学证据的结果，使人们对心律失常药物的认识重新回到理性，并颠覆了以往对临床抗心律失常药物(antiarrhythmic drugs，ADDs)应用的概念，此后进行了诸多循证医学的临床试验，逐步认识到ADDs的致心律失常作用，至今尚无更为安全有效、依从性好的理想抗心律失常药物;ADDs的抗心律失常作用与促心律失常作用常来自相同靶点，几乎所有的AADs都有促心律失常作用。抗心律失常药物使用应考虑到治疗效益/风险比及疾病的严重性。若存在危及生命的心律失常事件，则AADs治疗降低风险远大于它的促心律失常事件，若危及生命的心律失常事件风险很小，则促心律失常事件将高过AADs的实际获益;因此，经典途径的ADDs，因安全性问题在临床上的应用受到限制，一些药物逐渐淡出临床，而另一些药物如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、醛固酮受体拮抗剂以及他汀类等药物的抗心律失常作用逐渐引起关注。

1 血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的抗心律失常作用

1.1 对心源性猝死和室性心律失常的影响 高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、心力衰竭(心衰)时，心脏很快启动一系列代偿机制维持泵血功能，引起交感兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，交感神经兴奋性增高可使异位节律点自律性增高，心室致颤阈值降低。早在1984年Van Glist等［2］首次报导了卡托普利能够减轻再灌注大鼠心肌的心律失常以来，ACEI的抗心律失常作用得到关注。Enous等［3］研究发现培哚普利拉能够减少豚鼠心肌细胞瞬时内向电流，抑制去甲肾上腺素对内向电流的升高作用，ACEI对瞬时内向电流的直接作用可能是其抗心律失常的部分机制。在血管扩张—心力衰竭试验中［4］，将715例心衰患者随机分为依那普利组和肼苯哒嗪加硝酸异山梨酯组，随访1年后依那普利组非特异室速的发生率降低了27%，心源性猝死发生率减少25%，提示ACEI可降低心衰患者的心源性猝死。

AIRE试验［5］中雷米普利治疗近期心肌梗死，随访15个月，猝死发生率比对照组降低30%。HOPE试验［6］雷米普利治疗心血管疾病5年，心脏骤停减少37%，猝死率的降低，ACEI除了抑制交感兴奋和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活外，还可能与延缓心肌、心电重构，减少恶性室性心律失常的发生，降低心源性猝死有关。电重构的主要表现为有效不应期(AERP)的缩短及细胞内钙超负荷。AngⅡ可增加细胞内钙的超负荷，细胞内钙的超负荷影响再灌注室性心律失常的发生。Zhu等［7］用卡托普利或氯沙坦饲养大鼠10周后，两组的心室颤动(室颤)阈值都提高，室性心动过速(室速)的发生明显减少并缩短室速发作的持续时间，说明ARB与ACEI一样具有同样的心脏保护作用。ELITE试验［8］入选心功能NYHAⅡ-Ⅳ级，右室射血分数(LVEF)≤40%的患者，氯沙坦与卡托普利比较48周，猝死相对危险ARB组降低36%;又在ELITE-2试验［9］入选患者相似，随访1.5年时氯沙坦和卡托普利治疗组在各种原因所致死亡率(17.7%vs.15.9%，P=0.16)和猝死或复苏后心脏停跳(9.0%vs.7.3%，P=0.08)都显著降低，但两组间未见显著性差异，说明两个活性药物都有降低心脏骤停的作用，进一步证实ACEI、ARB具有抗室性心律失常的作用。

1.2 对心房纤颤的影响 心房纤颤(房颤)是最常见的心律失常，其主要危险是血栓栓塞，可使卒中风险明显增加。当患者出现新发房颤时，心血管事件风险增加2倍，卒中风险增加3～5倍，因心衰住院风险增加5倍。现有的各种抗心律失常药物在房颤治疗中不能有效维持窦性心律，并可引起多种严重不良反应，不能改善房颤患者的预后。房颤消融治疗有效，但存在一定的并发症和复发率，并且该项介入治疗技术的普及在目前还有一定困难。因此，发现新型治疗房颤和预防复发、副作用少并有全面的心脏保护作用药物重要性凸显出来。CHARM研究［10］提示，基线时无房颤的患者，与接受安慰剂相比，接受ARB可显著减少新发房颤(P=0.048)。而Val-HeFT研究［11］显示，接受ARB的慢性心衰患者房颤再发风险显著降低(5.12%vs.7.95%，P=0.0002)。TRACE研究［12］中，1749例心肌梗死后伴有左室功能障碍的患者随机接受群多普利和安慰剂的治疗，其中1577例患者为窦性心律;在平均随访的3年里，总共有64例患者发展为房颤，安慰剂组高于群多普利组(5.3%vs.2.8%，P ＜0.05)。这些研究表明，ACEI、ARB显著减少新发房颤和房颤复发，在房性心律失常方面也显示出有益作用。

1.3 抗心律失常的机制 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是一种潜在的心肌纤维化促进剂，引起心脏成纤维细胞增生、胶原酶活性下降，导致心室扩张及纤维化，即结构重构。心肌梗死、心衰后左室重构是以左室的扩张、肥厚、心腔的变形及收缩功能的受损为特点，心肌梗死、心衰后左室重构为诱发恶性的室性心律失常提供了重要的物质基础。AngⅡ已显示有直接的膜离子通道调节效应［13-14］。在动物心室肌细胞中，AngⅡ的刺激不仅可引起瞬时外向钾电流(Ito)幅值降低;AngⅡ又可延缓Ito从失活状态中复活，由此促进了心律失常的发生。ACEI和ARB的抗心律失常作用机制与AngⅡ的生物活性、特别ARB还能提高血钾水平，减少肾素分泌，有益于延缓心肌重构，减轻心脏的电生理异常，减少心肌纤维化，从而在上游发挥抗心律失常作用有关。ACEIs和ARBs也可通过减少促分裂原活化蛋白激酶磷酸化抑制心房的纤维化，从而达到减少房颤发生的目的［15］。因此，ACEI和ARB具有全面的心脏保护作用，目前已成为一种新型的ADDs。

2 醛固酮受体阻滞剂的抗心律失常作用

醛固酮在心血管疾病中扮演着重要的角色，醛固酮短时间内增加可提高心脏排血量，起到代偿作用，但醛固酮长期增加的可使管腔膜Na+、K+离子通道和Na+-K+-ATP酶活性增加，促进钠再吸收及钾排泄，激活交感神经，抑制副交感神经活性，引起水钠潴留和低钾、低镁血症，增加心脏负荷和心电的不稳定，易发室性心律失常、洋地黄中毒及心源性猝死。醛固酮本身通过促进去甲肾上腺素的摄取，增强儿茶酚胺作用而致心律失常发生［16］。醛固酮拮抗剂的化学结构类似醛固酮，在C17上有一内酯环取代醛固酮结构上酮醇链，竞争性的与醛固酮受体结合，作用于远曲小管，引起潴留钾、氢，排钠利尿的效应。安体舒通疗效评估随机研究(RELES试验)［17］结果显示在NYHAⅢ-Ⅳ级，LVEF≤35%患者中，安体舒通(25 mg/d)与对照组比较可显著降低总死亡率和(或)住院时间，同时心源性猝死发生率也降低了29%，其中部分是通过减少致死性心律失常而实现的。Rietzache等［18］的研究中，对都在服用ACEI及速尿的31例心衰患者，又随机分为安慰剂和螺内酯治疗，检测与心肌纤维化高度相关的血管胶原蛋白转复标志物(胶原蛋白前体Ⅲ-N末端氨基酸肽，PⅢP)8周后，螺内酯组PⅢP降低15% ～20%，同时24 h心电图，心率变异明显减少(尤其在清晨时间段内)，表明螺内酯不仅减少的胶原蛋白的合成，而且还能降低猝死的危险性。EPHESUS研究［19］中，服用ACEI和袢利尿剂的患者给予选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮，可使重度心衰患者的猝死率减少21%。

因此，醛固酮拮抗剂的抗心律失常作用与其增加水钠排泄，同时扩张血管，减轻心脏前后负荷，纠正低镁、低钾血症，降低心肌胶原蛋白合成，抑制心肌纤维化及拟副交感神经作用有关。

3 他汀类药物的抗心律失常作用

3.1 对心源性猝死和室性心律失常的影响 1987年第一个他汀类药物获FDA批准上世以来，已有很多循证医学证据表明，他汀类药物可明显降低冠心病患者的心血管死亡率，这些有利作用不能完全用其调脂作用来解释。因此，他汀类药物除具调脂作用外，还有广泛的调脂外作用—多效作用(pleiotropic effects)，如抗炎症和氧化应激、抗增殖和稳定斑块、调节一氧化氮(NO)依赖的内皮舒张功能、调节自主神经张力以及下调肾素-血管紧张素系统功能。4S试验［20］中发现辛伐他汀治疗5.4年，治疗组发病后即刻死亡和1 h内死亡率比对照组减少41%，心源性猝死的相对危险减少20%，提示他汀类药物可能具有直接或间接的抗心律失常作用，预防恶性心律失常，因而减少心脏猝死。随后的LIPID研究［21］中普伐他汀治疗6.1年，治疗组猝死率也比对照组少14%，进一步提示他汀类药物可能具有调脂作用外的抗心律失常作用，巩固了4S研究结果并扩展了应用范围。急性心肌梗死早期应用他汀治疗可以降低各种心律失常的发生率，主要是降低与心肌梗死后死亡率相关的室性心律失常发生率。MADIT-Ⅱ研究［22］中，对654例冠心病置入ICD患者进行平均17个月的随访，根据每个患者接受他汀药物的百分比分为3组，90% ～100%的患者386例(1组)，11%～89%的患者116例(2组)，0% ～10%的患者152例(3组)。结果1组患者室性心动过速/室颤或心脏性猝死的发生率明显低于后两组(P=0.01)，他汀类药物治疗发生室性心动过速/室颤的风险比为0.65(P＜0.01)，多变量回归分析校正相关因素后其风险比为0.72(P=0.046)，提示他汀类药物治疗能降低冠心病患者置入ICD后的室性心动过速/室颤或心脏性猝死的风险。

3.2 对心房纤颤的影响 Fauchier等［23］对六项随机对照研究的荟萃分析表明，与对照组相比，使用他汀类药物能显著减少房颤的复发，且他汀类药物对房颤的二级预防优于一级预防。ARMYDA研究［24］证明，在200例择期行体外循环心脏手术的患者中，与安慰剂比较，术前给予阿托伐他汀40 mg/d能明显降低术后房颤的发生率(35%vs.57%，OR 0.39，95%CI:0.18 ～ 0.85;P=0.017)。Hanna 等［25］观察了25 268例LVEF≤40%的患者，66.8%服用他汀类降脂药物，接受降脂治疗者的房颤发生率低于未接受降脂药物治疗的高脂血症患者和非高脂血症患者(分别为25.1%，32.6% 和 32.8%;P ＜0.001)。经多变量回归分析显示，降脂药物能明显降低左室功能不全患者的房颤发生率(OR 0.69，95%CI:0.64～0.74)，并且这种效应明显大于 ACEI类(OR 0.85，95%CI:0.79 ～ 0.92)和 β 受体阻滞剂(OR 0.95，95%CI:0.88 ～ 1.02)，降脂药物对降低左室功能不全患者房颤风险的作用独立于其降脂作用之外。

因此，心衰患者早期应用他汀类药物对减少室性心律失常的发生可能是有益的，他汀类药物有预防室性心律失常和房颤复发的保护作用。但他汀类药物降低猝死机制是通过降脂，还是降脂外改善心肌重构尚不清楚。炎症在房颤的发生、复发和维持中具有重要作用，上述研究表明他汀可能通过其抗炎、抗氧化和抗增殖作用，抑制房颤心房电重构和结构重构的发生，降低冠心病患者新发房颤和减少冠状动脉旁路移植术后房颤的发生，并可预防电复律后房颤的复发。

4 其他

食入鱼油与冠心病呈负相关，GISS试验［26］中鱼油组猝死低于对照组(P＜0.01)，鱼油主要成分n-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFAs)可抑制 INa、ICa-L、静息膜电位超级化，具抗心律失常作用，降低血压，抗炎、稳定血小板、抗凝等作用。另外，芬兰的一项前瞻性研究证实，术前给予糖皮质激素可显著的降低术后房颤的发生。

近年来对心律失常的中药治疗进行了有益的尝试，发现某些中药制剂具有抗心律失常的作用。中药如参松养心胶囊、稳心颗粒等副作用少，其有效成分的干粉提取液可以阻断多种离子通道，而发挥其抗心律失常作用。

随着心律失常发生分子机制的进一步阐明和认识逐步提高，选择性作用于离子通道的药物以及钙离子转运调节剂与缝隙连接调节剂等从多种途径发挥抗心律失常的作用。

综上，无论是ACEI、ARB，还是醛固酮拮抗剂、他汀类药物，目前在临床上都有全面的心脏保护作用，在抗心律失常方面也有明显的优越性，随着这些药物在临床上的广泛应用，特别是抗心律失常机制的阐明，将会为临床提供更广阔的前景和治疗心律失常提供理论依据。

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