贝那普利联合比索洛尔的降压疗效与血浆肾素水平的相关研究

扈晓霞，袁兰所※，冯亚宾，陈茗莉，赵志华，王艳玲，郑 群

(1.河北医科大学附属哈励逊国际和平医院心血管内科，河北衡水053000;2.河北省枣强县人民医院内科，河北衡水053100)

原发性高血压有遗传背景，根据遗传背景的不同，分为高肾素型、正常肾素型、低肾素型高血压(或是容量依赖型)高血压［1］。由于发生并维持高血压的生物活性因子水平和成分不同，对高血压药物的反应亦即降压效果不同。因此，临床上选择降压药的种类应该不同。目前原发性高血压治疗中存在的问题是:按照2005年中国高血压指南，所有六大类降压药均为一线降压药［2］，选择降压药的个体化由降压效果来决定，即实验性降压，再根据降压效果调整降压药的种类和剂量，在高血压的药物治疗初期具有一定的盲目性［3］。同样的，并非所有人群对血管紧张素转换酶抑制剂敏感，因此选择血管紧张素Ⅱ作为探讨血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶受体抑制剂药物选择的指标没有治疗上的现实意义。而血浆肾素活性(plasma renin activity，PRA)存在个体差异，并且预实验显示血浆肾素水平影响血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶受体抑制剂的疗效。目前没有研究显示高PRA的血管紧张素转换酶抑制剂类降压敏感性切点，因此对原发性高血压依据肾素分型并寻找PRA的筛选切点有利于指导临床合理用药。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2007年1月至2010年10月哈励逊国际和平医院心血管内科就诊的轻中度原发性高血压患者 200例，其中男女各100例，平均年龄为 48.1岁。排除严重的器质性疾患及发病前曾服用降压药不能停用降压药3周的患者。试验前测卧位血浆肾素，排除低肾素型高血压患者。入选标准:男性和女性轻至中度高血压患者年龄在≥16岁，在清洗期前和单盲治疗期前及双盲治疗期前测量血压均应满足收缩压＜180 mm Hg，且 95 mm Hg≤舒张压 ＜110 mmHg。研究者对合格并有条件自愿参加本研究的患者签署知情同意书，并明确试验的目的和性质。排除标准:在试验进行到任何阶段，如果患者收缩压≥180 mm Hg和(或)舒张压≥110 mm Hg时，基于安全考虑应该退出试验;患者严重器质性疾患，或合并不良反应影响试验继续进行时，或患者自愿要求退出试验时，应该准于退出。如果血压达标(＜140/90 mm Hg)即可退出研究，如血压未达标，进入第二阶段，按照随机、双盲的原则分为:贝那普利组和贝那普利联合比索洛尔组，两组各75例。两个治疗组的一般情况:年龄、身高、体质量、体质量指数、腰围、臀围、腰臀比较无统计学意义(P ＞0.05)(表1)。

表1 两组患者一般资料的比较

1.2 方法 两组病例分别接受贝那普利或贝那普利联合比索洛尔治疗。药物使用方法和疗程:贝那普利(20 mg/d)和贝那普利(10mg/d)联合比索洛尔(5 mg/d)，治疗8周。试验过程中每2周来院回访1次，测量血压，检测服药情况。其中比较两个治疗组的有效降压率，即:收缩压下降≥10 mm Hg和(或)舒张压下降≥5 mm Hg为有效降压。

1.3 统计学方法 采用SPSS 14.0软件进行统计处理，计量资料以均数±标准差(±s)表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，分析PRA水平与降压疗效的关系采用相关分析，计算ROC曲线下面积。

2 结果

2.1 双盲治疗前后两组血压情况比较 双盲治疗前两个治疗组的血压组间比较(收缩压和舒张压)无统计学意义(P＞0.05)，双盲治疗后贝那普利联合比索洛尔组较贝那普利组收缩压和舒张压均下降更显著(P ＜0.05)(表 2)。

表2 两组患者双盲治疗前后两组血压情况比较(mm Hg，±s)

表2 两组患者双盲治疗前后两组血压情况比较(mm Hg，±s)

双盲治疗后组 别 例数 双盲治疗前收缩压 舒张压贝那普利组收缩压 舒张压75 138.1 ±12.8 96.6 ±5.7 130.0 ±13.0 89.7±8.6贝那普利联合比索洛尔组 75 142.0 ±12.2 96.6 ±5.4 125.9 ±9.7 84.0±7.9 t －1.517 0.00 3.413 5.423 P 0.131 1.0 0.0009 0.0001

2.2 两组患者降压疗效的比较 贝那普利联合比索洛尔组降压总有效率明显高于贝那普利组(P＜0.01)(表3)。

表3 两组患者降压疗效的比较 ［例(%)］

2.3 PRA水平与血压下降指数的相关性比较 患者血压下降指数，无论是收缩压还是舒张压下降值与治疗前PRA显著相关(P＜0.05)(表4)。

表4 PRA与收缩压和舒张压下降值的相关性比较

2.4 PRA与贝那普利和联合比索洛尔降压疗效的相关性 ROC曲线下面积显示，PRA:2.69 μg/(h·min)是敏感性和特异性切点，PRA超过此切点建议应用贝那普利和比索洛尔治疗，其中贝那普利和比索洛尔联合治疗的疗效更优。ROC曲线下面积为0.99(＞0.5)，其灵敏度为100%，特异度为94.8%(图1)。

图1 PRA和贝那普利或联合比索洛尔降压疗效相关性(n=150)

3 讨论

高血压患者常常存在高肾素活性，这是贝那普利降压的理论基础。其中高肾素型原发性高血压和正常肾素型原发性高血压占高血压人群的90%，所以降压药贝那普利被广泛应用［4，5］。

进一步研究发现，高肾素型高血压仅占20%，而且高肾素型高血压密切联系着交感肾上腺素系统和肾素血管紧张素醛固酮系统的激活，对于高肾素型高血压和正常肾素型高血压应用贝那普利理论上有效，但疗效优劣目前未见量化研究。

贝那普利通过抑制血管紧张素转换酶发挥降压作用，在肾素依赖型高血压的亚型中作用显著，而高肾素型高血压由于交感神经的激活，贝那普利联合比索洛尔应该效果是否更好，目前未见明确的一对一的前瞻性研究，本研究显示贝那普利和贝那普利联合比索洛尔对于正常肾素和高肾素型高血压均有明显效果，而联合治疗疗效更显著。

对于高肾素型高血压，其PRA越高，其应用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂效果越显著，其交感神经活性越高，应用β受体阻滞剂效果越好，而交感神经的活性目前临床没有合适的量化指标，本研究发现，对于血浆肾素水平高的患者应用贝那普利和比索洛尔有良好的降压效果，进一步分析显示，贝那普利联合比索洛尔降压疗效较单纯的贝那普利加量降压效果显著，提示交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统联合抑制有利于高血压控制［6］。

在本研究中联合治疗组较单药降压的与PRA的相关系数更小，提示相关性更小，但进一步研究发现，联合治疗组降压幅度更大，这可能与本研究样本量小有关。另外，PRA的检测受到许多因素影响，如种族、年龄、合并疾病、肥胖、低于饮食特点［7］。高血压的发病包括了容量依赖、盐分敏感、基因因素、遗传因素、生活方式等综合因素，高血压是多因素的综合作用的结果［8］，所以高血压及其治疗仍然需要更深入的研究。

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