慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血管内皮功能临床观察

楼黎明 胡丹丹 董浙清 刘文兵 黄慧贤 浙江中医药大学附属第三医院 杭州310006

慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血管内皮功能临床观察

楼黎明 胡丹丹 董浙清 刘文兵 黄慧贤 浙江中医药大学附属第三医院 杭州310006

慢性阻塞性肺疾病 急性加重期 内皮细胞

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)时大量炎症介质释放，可改变血管内皮细胞的通透性，增强中性粒细胞与肺血管内皮细胞间的相互作用，促进内皮细胞的损伤。虽然对气道炎症已进行大量研究，但血管内皮作为炎症作用的主要部位，其在AECOPD发病机制中的作用尚不完全清楚。本研究通过观察AECOPD患者血清内皮功能标志物的变化，旨在探讨其与COPD发生的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2008年8月—2010年8月在本院住院治疗的AECOPD患者60例，男39例，女21例，年龄48～78岁。同期健康体检者30名为正常对照组，男18例，女12例，年龄50～78岁。COPD诊断根据病史、体检、X线或胸部CT、心电图、动脉血气、肺功能检查结果，并结合病史，60例患者均符合COPD诊治指南(2007年修订版)的诊断标准。排除合并糖尿病、冠心病、高血压、肝肾疾病、自身免疫疾病者以及使用抗血小板或抗凝药物及活动性内脏出血者。本研究获得所有患者知情同意，并得到本院伦理委员会批准。两组研究对象年龄、性别等基线资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。1.2 标本采集 AECOPD患者入院后24h内和正常对照者于清晨治疗前取空腹静脉血8mL，静置后4℃离心(3000rpm，5min)，取上清液-80℃保存备用。

1.3 检测指标及方法 两组入选者均采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定一氧化氮(NO)、血管假血友病因子(vWF)、血栓调节蛋白(TM)、E-选择素(E-selectin)和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)。试剂盒均购自美国R＆D公司，操作严格按说明书进行。

1.4 统计学方法 使用SPSS12.0统计软件，计量资料以均(±s)表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

AECOPD组NO、TM水平均显著低于正常对照组(P＜0.01)，而vWF、E-selectin、VCAM-1水平显著高于正常对照组(P＜0.01)，见表1、2。

表1 两组NO、vWF、TM水平比较(±s)

表1 两组NO、vWF、TM水平比较(±s)

注:与正常对照组比较，△P＜0.01

组 别 n/例 NO/(umol/L)TM/(μg/L) vWF/(U/L) AECOPD组 60 44.04±6.67△ 1.86±0.21△ 142.92±7.29△正常对照组30 117.88±4.85 3.49±0.38 76.09±6.28

表2 两组E-selectin、VCAM-1水平比较(±s)

表2 两组E-selectin、VCAM-1水平比较(±s)

注:与正常对照组比较，△P＜0.01

组 别 n/例 E-selectin/(ug/L)VCAM-1/(nmol/L) AECOPD组 60 29.32±1.45△ 12.48±1.30△30 17.09±0.98 6.78±0.81正常对照组

3 讨论

大量研究表明，AECOPD与气道炎症增加有关，不仅累及气道，而且累及整个肺组织;不仅肺泡受到破坏，而且肺泡间隔组织中微血管、毛细血管前微动脉也受到损害。由于肺血管存在大量受体和血管活性物质，当肺血管内皮细胞等受到激活、损伤后，可发生功能紊乱，释放大量炎症介质，加重气道炎症。在AECOPD期间出现内皮细胞的炎性激活引起的血栓前状态，可能是肺动脉血栓栓塞症(pulmonar thrombo embolism，PTE)重要的诱发因素［1］。

当COPD内皮功能障碍时，由内皮释放的介质发生异常。NO由内皮产生，是有力的血管松弛剂和血小板聚集的抑制剂。而血浆中的TM可能为内皮细胞表面TM的脱落部分，它是血液中最主要的抗凝物质，与凝血酶结合成复合物，从而使凝血酶不能作用于纤维蛋白原或激活血小板，激活蛋白C，是反映血管内皮受损的最好指标。内皮细胞损伤时，TM功能丧失可引起自发性致命性血栓形成［2］。vWF是一种多聚糖蛋白，主要由内皮细胞合成并贮存在胞质Weibel-palade小体中，是血小板黏附于受损血管壁不可缺少的蛋白，也是内皮功能的特异标志物。血管内皮受损伤时，vWF释放入血，血浆中vWF的水平升高，可反映血管内皮细胞激活或损伤的程度。本组结果显示，AECOPD患者NO、TM下降，显著低于正常对照组，vWF显著升高，与相关研究结果一致［3-5］，表明AECOPD患者存在血管内皮功能失调。血管内皮功能失调时，各种血管活性物质和因子异常，凝血异常，引起肺血管收缩，肺血管重建及原位血栓的形成，进而形成肺动脉高压。Polosa等［6］在AECOPD观察到内皮-促凝系统激活，可导致肺血栓栓塞症的风险增加，症状加重。

AECOPD时当肺血管内皮细胞等受到缺氧、呼吸性酸中毒及炎症等因素激活、损伤后，可发生功能紊乱，大量释放包括细胞黏附分子(CAMs)的各种介质，加重气道炎症。CAMs是一类发挥黏附作用的细胞膜表面糖蛋白，其中E-选择素、VCAM-1和内皮功能密切相关。E-选择素属于CAMs的选择素家族，仅发现于激活的内皮，可由损伤、缺血、细胞因子等情况下在血管内皮细胞过度表达。24～48h则释放至血循环，形成可溶性E-选择素，E-选择素与白细胞表面的配体结合，介导炎症部位早期白细胞沿血管内皮细胞的滚动黏附过程［7］。VCAM-1属于黏附分子免疫球蛋白基因超家族，在体内分布较广，但在内皮细胞表达最强，从血管脱落后即成为sVCAM -1，VCAM-1的异常表达可介导血管内皮细胞与单核细胞黏附。AECOPD内皮细胞受刺激后这些黏附分子大量表达，介导白细胞的贴壁滚动、附着、黏附和转移，使白细胞经内皮细胞游出血管内壁进入肺和气道的炎症组织，并释放大量组织、炎性因子等，对肺实质造成损伤。本组结果提示，AECOPD患者E -selectin、VCAM-1上调，表明内皮激活，功能受损。

总之，AECOPD患者存在血管内皮功能失调，后者可能与COPD发生发展密切相关。提示在针对AECOPD治疗的同时，还应该考虑到维持血管内皮细胞功能。

［1］Ambrosetti M，Ageno W，Spanevello A，et al.Prevalence and prevention of venous thromboembolism in patients with acute exacerbations of COPD［J］.Thromb Res，2003，112(4): 203-207.

［2］Isermann B，Hendrickson SB，Zogg M，et al.Endotheliumspecific loss of murine thrombomodulin disrupts the protein C anticoagulant pathway and causes juvenile-onset thrombosis［J］.Clin Invest，2001，108(4):537-546.

［3］Cella G，Sbarai A，Mazzaro G，et al.Plasma markers of endothelial dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Clin Appl Thromb Hemost，2001，7(3):205-208.

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［5］Polatli M，Cakir A，Cildag O.Microalbuminuria，von Willebrand factor and fibrinogen levels as markers of the severity in COPD exacerbation［J］.J Thromb Thrombolysis，2008，26(2):97-102.

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［7］Santos S，Peinado VI，Ramirez J，et al.Enhanced expression of vascular endothelial growth factor in pulmonary arteries of smokers and patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease［J］.Am J Respir Cri Care Med，2003，167(9):1250-1256.

浙江省中医药科技计划项目(No.2009CA041)

2010-12-20