重症患者合并真菌感染的治疗

张玉坤，陈 军，詹 英

苏州大学附属第一医院麻醉科中心ICU，江苏苏州 215000

随着各种侵入性监测和治疗手段的广泛普及，广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂等的应用，ICU已经成为继血液科之后侵袭性真菌感染（IFI）的又一高发科室。有统计显示ICU中IFI的发生率已经占医院获得性感染的8%～15%，且有继续上升的趋势。ICU发生的IFI的特点是病情来势凶险，发展迅速，死亡率高，所以早期诊断和治疗IFI是提高危重病患者存活率的关键。卡泊芬净是第一个被美国FDA批准上市的棘白菌素类抗真菌药物，对念珠菌和曲霉菌均具有强大的抗真菌活性。本文通过32例IFI患者卡泊芬净的应用，观察其真实疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2008年1 月～2010年8月我科收治IFI并接受卡泊芬净治疗的32例重症患者，其中，男17例，女15例；年龄40～80岁；APACHEⅡ评分大于20分；死亡3例。14例合并2种及以上的基础疾病，如高血压，糖尿病等；13例有呼吸机应用史，23例有各种不同的侵入性操作管道如深静脉管道，动脉监测管道、引流管、导尿管等。治疗过程中应用CRRT为7例。见表1。

表1 32例接受卡泊芬净治疗患者的基本资料（例）

1.2 诊断标准

根据2007年中华医学会重症医学分会制定的IFI标准，对IFI患者诊断分为确诊、临床诊断、拟诊病例[1]。其中确诊病例中5例为严重创伤后，3例为普外科消化道手术后（为2次或2次以上手术），2例脑外科手术后。10例确诊病例中，白色念珠菌感染6例，热带念珠菌感染3例，近平滑念珠菌1例。5例曾经合并肾功能不全，4例进行持续或间断CRRT，2例轻度肝损害。12例临床诊断病例中，3例为创伤后，3例普外科手术后，2例脑外科手术后，1例COPD患者，2例血液系统疾病，1例自身免疫系统疾病。培养结果为白色念珠菌7例，热带念珠菌2例，光滑念珠菌2例，曲霉菌1例。其中有6例首先选用唑类抗生素后效果不理想或出现新的肝功能损害更换为卡泊芬净。5例合并肾功能不全或外伤后肾挫伤及1例曲霉菌感染首先选用卡泊芬净，其中3例进行过CRRT。10例拟诊病例中2例COPD，1例脑出血术后，2例普外科手术后肠瘘、吻合口瘘，首先应用其他抗真菌药物后效果不理想或出现肝脏功能损害后更换为卡泊芬净。3例血液系统疾病，其中1例合并尿毒症，1例合并肾功能不全，进行较大外科手术治疗后应用卡泊芬净，1例为化疗后应用卡泊芬净。2例存在自身免疫系统基础疾病，均因合并肾功能不全首先选用该药。

1.3 用药方法

卡泊芬净首剂70 mg/d，继以50 mg/d，应用输液泵静脉滴注大于 1 h，疗程平均 10 d（4～20 d）。

1.4 疗效判断标准

根据卫生部1993年颁发的抗菌药物临床研究治疗原则，分为痊愈、显效、进步、无效等四级评定。痊愈：真菌感染的所有症状及体征消失，不需要进一步抗真菌治疗。显效：真菌感染症状及体征大部分恢复正常，不需要进一步抗真菌治疗，或治疗前患者处于生命危险状态，经过治疗后生活质量或存活时间得到明显改善，但可能需要进一步巩固治疗。进步：真菌感染的症状及体征部分消失或得到改善，但需要进一步抗真菌治疗或其他辅助治疗。无效：真菌的症状及体征没有任何改变或恶化，或在短期内迅速复发，需要进一步抗真菌治疗。

1.5 药物安全性评价

根据药物说明书的药物不良反应进行调查病例统计，治疗24 h内死亡病例不纳入评价。本研究对象中无上述情况。

2 结果

32例患者中，痊愈9例，显效14例，进步5例，无效4例，总有效率为71.88%。其中确诊病例中4例痊愈，3例显效，1例进步，无效2例，其中1例为脑外科手术后多次尿培养为白色念珠菌，首先应用其他抗真菌药物，后出现严重颅内全耐药的鲍曼不动杆菌感染及白色念珠菌血症，应用卡泊芬净第5天死亡，死亡当天血培养仍为真菌阳性。临床诊断病例中2例痊愈，7例显效，2例进步，无效1例，死亡1例。死亡病例为溃疡型结肠炎合并反复消化道大出血，多次外科手术治疗，最终发展为脓毒血症死亡（血培养为G-杆菌+热带念珠菌）。拟诊病例中1例自身免疫系统疾病患者病情进展非常迅速，进行预防性抗生素广泛覆盖后仍为进行性呼吸窘迫，最终死亡。总计3例痊愈，4例显效，2例进步，无效1例。见表2。

表2 接受卡泊芬净治疗患者32例疗效观察（例）

3 讨论

由于疾病本身及治疗因素造成ICU患者大部分存在解剖生理屏障的破坏，促使正常定植于皮肤、黏膜上的条件致病菌及环境中的真菌易于进入无菌的组织或血液。所以ICU重症患者是侵袭性真菌感染的高发人群，且IFI正成为导致ICU患者死亡的重要原因之一[1]。在ICU中IFI主要是血行感染和肺部感染。血行感染基本由念珠菌引起，肺部感染念珠菌和曲霉菌均常见，腹腔感染主要由念珠菌中白色念珠菌多见[2]。所以ICU中真菌的念珠菌属及曲霉菌属是目前的主要致病原。

抗真菌药物中氟康唑对白色念珠菌效果较好，但对日益增多的光滑、克柔等效果不理想。伊曲康唑和伏立康唑虽然抗菌谱明显扩大，但由于存在糊精附形剂严重限制了其在脏器功能不全患者中的应用。两性霉素B是比较经典的抗真菌药物，它具有抗菌谱广、价格低廉等优势，但存在严重的毒副作用，限制了临床的应用。

卡泊芬净，商品名科塞斯，为棘白菌素类抗真菌药物的第一个品种。它是纽莫康定B0的半合成衍生物，通过非竞争性抑制β-（1，3）-D-葡聚糖的合成酶，从而破坏真菌细胞壁糖苷的合成。卡泊芬净具有广谱抗真菌作用，对曲霉菌属、念珠菌属具有良好的抗菌活性，且与其他抗真菌药物间无交叉耐药，有报道显示卡泊芬净在经验性治疗严重真菌感染时具有和两性霉素B一样的疗效[3]。卡泊芬净在人体的分布体积相对较小，广泛与白蛋白结合，血浆清除半衰期为9～11 h，主要通过肝脏的水解和N乙酰化代谢，它在人体的清除过程中限速步骤即是分布过程[4]。所以重症侵袭性真菌感染诊断与治疗指南中指出肾脏功能障碍的患者及轻度肝脏功能不全的患者应用卡泊芬净时不需调整剂量，且CRRT期间不需调整剂量。

本研究显示16例患者中痊愈9例（28.13%），显效14例（43.75%），进步 5例（15.62%），无效 4例（12.50%），总有效率为71.88%，且并未见明显的药源性肝肾功能损害。故证实了卡泊芬净对治疗ICU侵袭性真菌感染具有较好的疗效、且安全性好。同时笔者发现针对已经存在脏器功能损害，尤其是肾脏功能损害的患者，如拟诊真菌感染，为避免耽误治疗感染时机和进一步加重脏器损害，经验性治疗应尽量首先考虑应用棘白菌素类抗真菌药物。但是对于ICU患者侵入性管道同样增加感染真菌的几率，故在病情允许的情况下提倡早期拔除，尤其是一些旷置的管道。

总之，笔者认为，卡泊芬净对于重症监护病房中的侵袭性真菌感染是一种疗效可靠、安全性较好的药物。

[1]中华医学会重症医学分会.重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（2007）[J].中华医学信息导报,2008,23(12)：20-22.

[2]方强.重症监护病房侵袭性真菌感染早期经验性治疗探索[J].中国实用内科杂志,2008,28(11)：997-998.

[3]Waksh TJ,Teppler H,Donowitz GR,et al.Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia[J].New Engl J Med,2004,351(14)：1445-1447.

[4]王睿,梁蓓蓓.21世纪上市新抗菌药物临床应用现状（三）[J].临床药物治疗,2008,6(2)：7-10.