二甲双胍对代谢综合征患者胰岛素抵抗与瘦素水平的影响

钟慧文，郎江明，叶建红，成玲俐

1.佛山市禅城区中心医院药剂科，广东佛山 528000；2.广州中医药大学附属佛山市中医院内分泌科；广东佛山 528000；3.佛山市南海区盐步医院内科，广东佛山 528000

大量流行病学资料表明，代谢综合征（MS）与心血管疾病和糖尿病的发病率密切相关，已成为严重的公共卫生问题。近年研究认为，在MS的发病机制中脂肪因子和胰岛素抵抗（IR）是重要的致病环节[1]。其中，瘦素（leptin）与IR的关系密切，是目前的研究热点之一。本文初步探讨二甲双胍对MS患者IR程度与血浆leptin水平影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

根据2005年IDF关于代谢综合征定义的全球共识的标准[2]，选择MS病例56例，年龄36～60岁；男34例，女22例。已明确诊断为糖尿病者除外，其他排除标准包括：孕妇或哺乳期女性；手术或其他应激情况下的患者；合并严重肝、肾功能损害者；合并严重心脑血管病患者；合并甲状腺疾病患者；合并各种急性感染性疾病患者。

1.2 药物治疗

采用病例自身对照方法，56例MS患者全部给予二甲双胍（商品名：格华止）500 mg口服治疗，开始3 d内每日2次，如无不适改为每日3次，饭后服用，疗程12周。所有研究对象均给予同样的生活方式干预，包括饮食控制和运动。

1.3 胰岛素抵抗程度评估

所有研究对象均于治疗前后评估胰岛素抵抗程度，采用胰岛素抵抗稳态指数（HOMA-IR）计算，HOMA－IR=FPG×FINS/22.5。

1.4 治疗前后瘦素水平测定

瘦素测定：受试者空腹取外周静脉血2 ml，3 000 r/min，离心5 min，取血浆于-20℃冻存同批待测。采用酶联免疫吸附法（ELISA），试剂盒购自 Phoenix Pharmaceuticals.Inc（美国），严格按照试剂盒说明书操作。胰岛素测定：采用酶化学发光法，试剂盒购自美国DPC公司。

1.5 统计学方法

统计分析在SPSS 11.0统计软件包上完成。数据以均数±标准差（±s）表示，治疗前后均数比较采用配对样本t检验。显著性水准为小于0.05。

2 结果

2.1 治疗前后临床特征变化

治疗 12周后，其 BMI、WC、FINS、FPG 及 2 h PG 明显降低， 与治疗前相比均有统计学意义（均 P＜0.05），TG、TC、HDL-C、LDL-C、SBP及DBP等无显著性变化。见表1。

表1 治疗前后生化临床指标与leptin水平变化（±s）

表1 治疗前后生化临床指标与leptin水平变化（±s）

DBP FPG治疗前治疗后时期 例数 体重（kg）65 65 74.23±7.81 70.57±6.89 BMI 26.80±1.36 25.09±0.90 WC 92.3±1.49 89.6±1.58 SBP 144.53±11.46 142.73±10.25 88.20±6.20 87.33±7.59 5.84±0.61 4.82±0.51

2.2 治疗前后HOMA-IR

与治疗前相比较，治疗12周后HOMA-IR显著降低（P＜0.01）。 见表1。

2.3 治疗前后血浆leptin水平变化

与治疗前相比较，治疗12周后血浆leptin水平显著降低（P＜0.01）。 见表1。

3 讨论

1994年肥胖基因（ob基因）的成功克隆及其表达蛋白leptin的发现，为肥胖的研究开辟了新的途径。人们曾一度认为找到了肥胖的病因，对用Leptin治疗肥胖寄予厚望。随着研究的深入，却发现大多数肥胖患者体内并不缺乏Leptin，反而存在高Leptin血症，即Leptin抵抗。Leptin与IR关系一直是人们探索的热点，但至今尚未明了。

本研究结果显示，二甲双胍治疗4周后，MS患者的FPG及2 h PG明显降低；治疗8周后，继续保持降血糖作用，同时FINS、BMI及WC也开始降低，但对血脂、血压等无明显改善；治疗 12周后，FPG、2 h PG、FINS、BMI和 WC 均明显降低。二甲双胍干预治疗12周后，本组MS患者的血浆leptin水平明显降低。不同于ob基因缺陷的ob/ob鼠，肥胖人群主要表现为leptin抵抗。有研究表明[3]，MS患者存在高leptin血症，血浆leptin水平与胰岛素敏感性呈负相关，提示MS患者存在leptin抵抗。

有研究表明，二甲双胍可能通过直接抑制leptin分泌和增强leptin敏感性两方面的作用而降低血浆leptin水平。Klein等[4]研究表明，二甲双胍干预可以明显抑制棕色脂肪细胞分泌leptin，其机制主要通过激活MAPK途径。Kim等[5]的研究证实，高脂喂养的肥胖小鼠存在明显的leptin抵抗，予二甲双胍口服干预后，肥胖鼠的leptin抵抗明显减轻，血清leptin水平明显降低，伴随体重明显减轻。本研究结果显示，二甲双胍治疗12周后，本组MS个体的体重明显减轻，胰岛素抵抗程度明显减轻，同时血浆leptin水平明显降低，提示二甲双胍治疗后胰岛素抵抗的改善可能与血浆leptin水平降低有关。

[1]宋秀霞译,纪立农校.国际糖尿病联盟关于代谢综合征定义的全球共识[J].中华糖尿病杂志,2005,13(3)：175-177.

[2]Zhang Y,Proenca R,Maffei M,et al.Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue[J].Nature,1994,372(6505)：425-432.

[3]叶建红,黎锋,李芳萍,等.代谢综合征患者血浆瘦素水平变化[J].广东医学,2007,28(5)：716-717.

[4]Klein J,Westphal S,Kraus D,et al.Metformin inhibits leptin secretion via a mitogen-activated protein kinase signalling pathway in brown adipocytes[J].J Endocrinol,2004,183(2)：299-307.

[5]Kim YW,Kim JY,Park YH,et al.Metformin restores leptin sensitivity in high-fat-fed obese rats with leptin resistance[J].Diabetes,2006,55(3)：716-724.