石杉碱甲治疗阿尔茨海默病的疗效观察

刘 密，唐利群，李 佳

湘潭市中心医院药剂科，湖南湘潭 411100

石杉碱甲是一种食品添加剂，从中国石松蛇足石杉中提取。作为可能可以用于治疗阿尔茨海默病（AD）的补充剂或药物，开始逐渐受到关注。石杉碱甲的药理作用类似于胆碱酯酶抑制剂，后者是一大类能改善大脑神经递质水平的药物。早期小规模的研究显示，石杉碱甲能改善记忆力，保护神经元，从而可延缓阿尔茨海默病患者的认知功能减退[1]。但这需要更进一步的研究来明确石杉碱甲的真正疗效和长期服用的风险。笔者通过对2006年5月～2009年10月收治的46例老年痴呆患者的治疗观察，效果显著，现总结如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2006年5月～2009年10月收治入院的符合诊断标准的老年痴呆患者46例，其中，男11例，女35例；最小年龄57岁，最大81岁，平均（71.43±7.36）岁；病程最短1.5年，最长 7年，平均（3.14±1.06）年；病情程度轻度 17例，中度29例；记忆商（MQ）＜70，简易智力状态检查（MMSE）＜23，缺血指数量表（HIS）≤4分。两组患者在入组前均已进行血常规、血生化、尿常规、神经系统检查、头颅MRI检查，并排除其他原因所致的痴呆。随机将46例患者分为观察组（23例）和对照组（23例），两组患者性别、年龄、病程、病情程度等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

按照患者入院先后进行系统治疗，观察组患者给予每日服石杉碱甲胶丸0.2 mg，每日2次，口服；脑复康片0.8 g，每日3次，口服。对照组患者给予脑复康片0.8 g，每日3次，口服。两组疗程60 d，治疗期间禁服抗胆碱能药物等治疗。失眠者服用佳静安定0.4～1.2 mg/d。

1.3 观察指标及评价[2]

入组前、疗后1个月、疗后2个月末测定甲式、乙式MQ、MMSE，改良长谷川痴呆量表（HDS-R）、工具性日常生活能力量表（IADL）、GBS 痴呆症状群量表（GBS-SDS）评定疗效和痴呆程度。为进一步分析药物的作用，又测定超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化脂质（LPO）。取空腹静脉血3 ml，分离血清后冷冻待检，用邻苯三酚自氧化法测定SOD，用硫代巴比妥酸比色法测定LPO。

1.4 统计学方法

资料由SPSS 15.0软件包进行统计处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，治疗前后采用配对 t检验，以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效分析

观察组23例中，有效15例（65.22%），无效8例；对照组23例中，有效10例（43.48%），无效13例；两组疗效比较差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者疗末MQ、MMSE、IADL、HDS-R及GBS-SDS得分与疗前比较差异均有高度统计学意义（P＜0.001），表明该药治疗记忆障碍和一些痴呆症状效果较好，见表1。两组患者治疗后MQ、MMSE、IADL、HDS-R及GBS-SDS得分比较观察组明显优于对照组，说明石杉碱甲与脑复康比较疗效显著，可以改善认知障碍的症状，还可以改善患者的日常行为能力，见表2。

表1 观察组治疗前后认知功能评定（±s，分）

表1 观察组治疗前后认知功能评定（±s，分）

治疗前治疗后t值 P值时间 MQ MMSE 45.30±12.79 57.27±19.24 12.185＜0.001 15.18±3.16 19.18±5.86 8.281＜0.001 HDS-R 14.39±2.91 18.29±5.58 6.286＜0.001 IADL 22.17±4.27 18.99±5.79 8.854＜0.001 GBS-SDS 7.92±0.74 7.27±1.48 5.193＜0.001

表2 两组患者治疗后认知功能评定比较（±s，分）

表2 两组患者治疗后认知功能评定比较（±s，分）

观察组（23例）对照组（23例）t值P值组别 MQ MMSE 57.27±19.24 49.23±15.24 6.285＜0.05 19.18±5.86 16.18±3.34 4.274＜0.05 HDS-R 18.29±5.58 16.17±3.28 3.286＜0.05 IADL 18.99±5.79 20.35±5.36 3.012＜0.05 GBS-SDS 7.27±1.48 7.65±1.02 2.973＜0.05

2.2 观察组治疗前、中、后SOD和LPO浓度变化

治疗前患者的SOD、LPO浓度变化差异无统计学意义（P＞0.05）。经石杉碱甲治疗1个月后，SOD浓度较疗前明显升高，差异有高度统计学意义（P＜0.001），LPO浓度较前明显降低，差异有高度统计学意义（P＜0.001），治疗2个月后上述指标仍有继续增高或降低，差异有高度统计学意义（P＜0.001），见表3。

表3 观察组治疗前、中、后SOD和LPO浓度变化（±s）

表3 观察组治疗前、中、后SOD和LPO浓度变化（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.001

P值SOD(CI)(U/L)LPO(CI)(mmol/g.Hb)观察指标 治疗前 治疗后1个月20.10±9.62 37.74±4.43 22.18±10.11*37.04±4.42*治疗后2个月24.61±10.30*35.66±4.35*t值4.612 5.743＜0.001＜0.001

2.3 对照组治疗前、中、后SOD和LPO浓度变化

见表4。两组治疗后SOD和LPO浓度比较见表5。

2.4 石杉碱甲药理作用分析

石杉碱甲是由石杉科植物千层塔Huperzinaserrata（Thumb.）Trev中提取的一种生物碱，是一强效的胆碱酯酶可逆性抑制剂，其作用特点与新斯的明相似，但作用维持时间比后者为长[3]。结构式见图1。对真性胆碱酯酶具有选择性的抑制作用，抑制强度是假性胆碱酯酶的数千倍；抑制方式为竞争性和非竞争性的混合型抑制，与单纯竞争性抑制剂有显著不同；易通过血脑屏障进入中枢，兼具有中枢及外周治疗作用[4]。本品还为可逆性CHEI抑制剂，其脂溶性高，易透过血脑屏障，多分布在与学习记忆密切相关的海马、皮层、基底节等脑区。时间-血药浓度-海马部位的AchE抑制率见图2。石杉碱甲是以分子态分布的[5]。体外释药实验表明，微球制剂的体外释药能持续约30 d，释药速度较均匀。稳定性实验表明，其微球制剂在4℃、25℃分别放置1、2、3个月后药物含量不发生变化。石杉碱甲微球的电镜扫描和激光共聚焦显微镜图片，见图 3、4。

表4 对照组治疗前、中、后SOD和LPO浓度变化（±s）

表4 对照组治疗前、中、后SOD和LPO浓度变化（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

t值P值SOD(CI)(U/L)LPO(CI)(mmol/g.Hb）观察指标 治疗前 治疗后1个月20.24±9.37 37.76±4.45 21.51±10.12*37.10±4.40*治疗后2个月22.52±10.41*36.88±4.29*2.612 2.743＜0.05＜0.05

表5 两组治疗后SOD和LPO浓度比较（±s）

表5 两组治疗后SOD和LPO浓度比较（±s）

注：与对照组比较，*P＜0.05

观察组对照组t值 P值组别 SOD(CI)(U/L)24.61±10.30*22.52±10.41 2.652＜0.05 LPO(CI)(mmol/g.Hb)35.66±4.35*36.88±4.29-2.743＜0.05

3 讨论

AD是一种由多病因因素参与的神经退行性疾病[6]。目前对痴呆认知症状的治疗尚无特效药物，主要有对症治疗、延缓进程、改善症状三个方面。目前治疗用药主要有脑血循环改善剂、脑能量代谢激活剂、促进胆碱能系统的药物、兴奋性氨基酸受体拮抗剂等[7]。随老年期精神疾病越来越多见，阿尔茨海默病应该引起重视。AD患者脑组织的尸检研究发现，大脑皮层额叶、枕叶、顶叶及海马等脑区蛋白质氧化产物的含量及海马、梨状核、杏仁核等脑区抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）活性明显下降[8]。相关研究表明，β-淀粉样蛋白（Aβ）是胆碱能神经系统的负性调节物，并且具有高强度和高选择的性质，具有明显的神经毒性作用，使氧自由基增加和降低SOD、CAT活性，并且损伤神经细胞膜和线粒体DNA，最终产生氧化应激反应，所以认为Aβ与AD发病密切相关[9]。临床认为消除Aβ毒性或减少Aβ的形成是治疗AD的关键[10]。石杉碱甲能抑制乙酰胆碱（Ach）的分解，减少人体大脑内Aβ聚集和沉积，从而减少胆碱能神经元的损害。另外还促进Aβ的代谢由β分泌酶途径向α分泌酶途径倾斜，使Aβ生成减少，促进智能的恢复。本文中应用石杉碱甲胶丸治疗疗末MQ、MMSE、IADL、HDS-R及GBS-SDS得分与疗前比较差异均有高度统计学意义（均P＜0.001），表明该药治疗记忆障碍和一些痴呆症状效果较好。

石杉碱甲是从石杉属植物千层塔中分离到的一种新生物碱，有很强的拟胆碱活性，是一种高效胆碱酯酶抑制剂，对良性记忆功能减退的老年人有明显增强记忆的作用，临床上用于治疗良性记忆障碍及老年性痴呆，可以提高学习、记忆效率，疗效已经得到临床肯定。本研究为了解石杉碱甲高效胆碱酯酶抑制剂对老年性痴呆患者疗效的认知功能的影响，用脑复康作为对照进行观察，研究显示脑复康与石杉碱甲对阿尔茨海默病患者红细胞和血浆内超氧化物歧化酶（E-SOD、P-SOD）和过氧化脂质（E-LPO、P-LPO）有较好的改善作用，石杉碱甲与脑复康比较疗效显著，可以改善认知障碍的症状，还可以改善患者的日常行为能力，而且不良反应较少、程度较轻，可以作为痴呆患者的一线用药。

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