孟鲁司特联合糖皮质激素治疗儿童咳嗽变异型哮喘疗效研究

刘卫周

广东省四会市人民医院儿科，广东四会 526200

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是哮喘的一的种特殊表现，由于儿童咳嗽变异性哮喘表现不典型，其唯一的症状是慢性咳嗽，无明显阳性体征，容易误诊为支气管炎和反复呼吸道感染。儿童咳嗽变异性哮喘的治疗方法有多种，目前临床上常用糖皮质激素、支气管扩张剂及白三烯（CysLTs）受体拮抗剂等药物。糖皮质激素是治疗哮喘的首选药物，其抗炎机制是抑制TH2类细胞因子合成和炎症细胞向气道黏膜迁移，诱导嗜酸粒细胞凋亡，阻止白三烯、前列腺素、血栓素和内皮素等炎症因子的释放。孟鲁司特是目前最强效的特异性CysLTs受体拮抗剂，能选择性抑制气道平滑肌中白三烯多肽的活性，并有效预防和抑制白三烯所导致的血管通透性增加、气道嗜酸粒细胞浸润及支气管痉挛，减少气道因变应原刺激引起的细胞和非细胞性炎症物质，抑制变应原激发的气道高反应性。本研究通过应用孟鲁司特联合糖皮质激素对咳嗽变异性哮喘患儿的治疗进行研究，评估其疗效。笔者2006年1月～2010年6月治疗86例CVA患者，疗效满意，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院2006年1月～2010年6月治疗咳嗽变异性哮喘患儿86例，主要表现为咳嗽，发病时间为2～6个月。诊断标准参照2003年修订的中华医学会儿科学分会呼吸学组儿童支气管哮喘防治常规（试行）[1]。具体为：①持续咳嗽＞1个月，常在夜间和（或）清晨发作，运动、遇冷空气或嗅到特殊气味后加重，痰少，临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效；②支气管舒张剂诊断性治疗可使咳嗽发作缓解（基本诊断条件）；③有个人或家族过敏史、家族哮喘病史，过敏原（变应原）检测阳性可作辅助诊断；④排除其他原因引起的慢性咳嗽。入选患儿年龄均大于3岁，平均（5±2.82）岁；男57例，女29例。

1.2 方法

将86例患儿随机分成对照组及观察组，每组各43例，两组患儿在年龄、性别比例、入院时PaCO2、PaO2及SaO2方面无统计学差异，其一般资料具有可比性。对照组患儿吸入丙酸氟地卡松（辅舒酮气雾剂，125 μg/吸，葛兰素公司生产），不合作加储物罐吸入；观察组除予糖皮质激素吸入治疗外，同时睡前予口服孟鲁司特（顺尔宁咀嚼片，默沙东公司生产）4 mg 1次，连续治疗8周，观察患儿治疗前和治疗后咳嗽症状和咳嗽对患儿睡眠、日常行为的影响，并根据评分法打分。两组必要时加用β2受体激动剂按需吸入，可同时使用抗组胺药物（氯雷他啶或扑尔敏）。

1.3 判断标准

1.3.1 疗效评定标准 临床控制：咳嗽症状消失或不够轻度的标准；显效：咳嗽症状由重度转为轻度；有效：咳嗽症状由重度转为中度或由中度转为轻度；无效：症状无变化或加重[2]。临床控制、显效、有效统计为总有效。

1.3.2 症状严重程度及频度评分法 参考国内呼吸药物试验较常用症状严重程度及频度评分法。①程度标准：咳嗽评分，0分为无症状；1分（轻度）为偶咳，轻微影响正常活动；2分（中度）为较频繁咳嗽，明显影响日常活动或睡眠；3分（重度）为经常反复咳嗽，严重干扰日常活动或睡眠。②夜间睡眠评分：0分为无症状；1分（轻度）为偶有憋醒；2分（中度）为多次憋醒；3分（重度）为反复憋醒，无法入眠。③频度标准：0分为不发生；1 分为＜1 次/周；2 分为＞1 次/周，＜1 次/d；3 分为每日有症状；4分为症状持续[3]。程度标准+夜间睡眠评分+频度标准=总得分。

1.4 常见的不良反应

糖皮质激素的副作用为口咽部念珠菌感染、声音嘶哑、上呼吸道不适。孟鲁司特常见的不良反应为腹痛及头痛。观察患儿用药后有否上述不良反应的发生。

1.5 统计学方法

实验数据采用SPSS 13.0软件包进行统计学分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，资料均数比较采用t检验，计数资料的描述以率与构成比表示，采用χ2检验。检验水准P=0.05。

2 结果

2.1 两组疗效比较

按照上述疗效评定标准对两组患儿治疗后进行分析，两组疗效比较差异有统计学意义（χ2=42.742，P＜0.05），见表1。

2.2 两组症状改善程度比较

患儿在治疗前及治疗2个月后根据上述症状严重程度及频度评分法进行评分，分析两组患儿治疗前后症状改善程度。治疗前得分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后观察组得分明显低于对照组（P＜0.05），提示观察组症状改善明显优于对照组。见表2。

表1 两组疗效比较（例）

表2 两组症状改善程度比较（±s，分）

表2 两组症状改善程度比较（±s，分）

观察组对照组t值P值治疗前总得分6.85±1.53 6.59±1.82 0.716＞0.05治疗后总得分2.44±0.63 3.85±1.62 5.321＜0.05

2.3 两组不良反应情况比较

治疗后观察组及对照组不良反应的发生率分别为6.98%、4.65%，差异无统计学意义（P＞0.05），提示糖皮质激素联合孟鲁司特不会增加不良反应。

3 讨论

咳嗽变异性哮喘是哮喘的一种特殊表现，是一种潜在隐匿形式的哮喘，是引起儿童慢性咳嗽的常见原因之一。其唯一症状是慢性咳嗽，无明显阳性体征，容易误诊为支气管炎和反复呼吸道感染。咳嗽变异性哮喘和哮喘发病机制相同，亦为多种炎症细胞和炎症递质参与的慢性气道炎症性疾病，气道对各种激发因子具有气道高反应性，采用哮喘的治疗原则能取得明显疗效。气道炎症细胞合成并释放多种炎症介质，如白三烯、血小板活化因子、组胺、前列腺素等，这些炎症介质引起气道平滑肌痉挛，黏膜微血管通透性增加，气道黏膜水肿、充血，黏膜分泌亢进，并诱发气道高反应性。糖皮质激素是目前最有效的抗炎药物，主要通过干扰花生四烯酸代谢，减少前列腺素合成，抑制嗜酸粒细胞的趋化及活化、抑制细胞因子合成，减少微血管渗漏，增加细胞膜上β2受体合成；降低气道高反应性等发挥抗炎作用。吸入糖皮质激素直接作用于气道黏膜，局部抗炎作用强，全身不良反应少，对儿童发育无影响，是治疗哮喘和咳嗽变异性哮喘的首选药物。众多的体外研究表明，CysLTs可增加细胞因子和其他炎性介质的生成并增强其活性，而一些细胞因子和其他炎性介质反过来也促进CysLTs的分泌，并增强其活性，提示CysLTs是炎症发展和症状反复的重要介质。它可刺激气道黏液生成，降低纤毛活性，导致黏液纤毛的清除作用受损，过敏原容易进入气道，增加血管通透性，使纤毛气道水肿和小分子渗出，气道炎症加剧，强化嗜酸粒细胞的趋化作用[4]。白三烯受体拮抗剂通过与位于支气管平滑肌等部位上的CysLTs受体选择性结合，竞争性地阻断CysLTs作用，进而阻断器官对CysLTs的反应。孟鲁司特是一种迄今为止最强效的特异性CysLTs受体拮抗剂，能与人体气道中的CysLTs高度选择性结合，抑制气道平滑肌中白三烯多肽的活性，从而阻断了炎症的重要通路——白三烯通路，有效预防和抑制白三烯所导致的血管通透性增加、气道嗜酸粒细胞浸润及支气管痉挛；减少气道因变应原刺激引起的细胞和非细胞性炎症物质，抑制变应原激发的气道高反应性；降低支气管上皮的敏感性，降低咳嗽频率；对慢性哮喘有长期的抗炎作用，并可改善气道重构[5]。但糖皮质激素并不能抑制患者气道CysLTs的产生。糖皮质激素主要作用于炎症连锁反应的起始阶段，而白三烯拮抗剂主要作用于炎症连锁反应的迟发阶段，二者联用有协同作用。

本文对咳嗽变异型哮喘患儿进行研究，结果显示联合使用糖皮质激素及孟鲁司特治疗总有效率为95.35%，能有效提高治疗有效率，与对照组有效率（74.42%）比较差异有统计学意义（χ2=42.742，P＜0.05）。 明显改善患儿的临床症状，治疗前对照组和观察组症状评分比较差异无统计学意义（t=0.716，P＞0.05），治疗后观察组得分明显低于对照组，症状评分比较差异有统计学意义（t=5.321，P＜0.05），且未增加药物的副作用。其原因分析为两者的作用位点不一致，能互补不足，并且孟鲁司特为口服咀嚼片，1次/d，依从性好。因此，联合使用糖皮质激素及孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘值得在临床上推广应用。

[1]中华医学会儿科学分会呼吸学组.儿童支气管哮喘防治常规(试行)[J].中华儿科杂志,2004,42(2)：100-106.

[2]朱建辛,鲍一笑,陈培丽,等.右美沙芬缓释混悬液治疗儿童咳嗽疗效的多中心随机对照临床研究[J].临床儿科杂志,2007,25(11)：950-952.

[3]朱立成,尚云飞.孟鲁司特联合布地奈德气雾剂治疗咳嗽变异型哮喘疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2009,18(34)：4216-4218.

[4]Wenzel SE.Arachidonic acid metabolites：mediators of inflammation in asthma[J].Parmacotheragy,1997,17(1p12)：334.

[5]武玉清.白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠的研究进展[J].国外医学：药学分册,2003,30(5)：284-287.