来曲唑对多囊卵巢综合征促排卵治疗有效性的系统性评价

肖劲松，陈双陨，张春莲，常 双(湖北省十堰市湖北医药大学附属太和医院，十堰 442000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一种临床上重要的生殖内分泌疾病，55%～75%多囊卵巢综合征患者因不排卵而不育［1］。对于多囊卵巢综合征患者，氯米芬(clomiphene citrate，CC)仍然是一线的促排卵药。约25%的患者会产生氯米芬抵抗［2］，另外其对子宫内膜和宫颈黏液有潜在的不良影响，使其促排卵率高但妊娠率并不理想。因此，为避免上述不良反应，来曲唑(letrozole，LE)作为一种高选择性的芳香化酶抑制剂，将其作为氯米芬的替代促排卵药应用于多囊卵巢综合征的不孕妇女，来曲唑是否在促排卵治疗优于氯米芬，国内外报道不一。本文检索国内外来曲唑与氯米芬用于多囊卵巢综合征促排卵治疗随机对照试验，就来曲唑促排卵治疗有效性进行系统性评价。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究设计:所有比较来曲唑与氯米芬用于PCOS促排卵治疗有效性的随机对照实验(randomized controlled trial，RCTs)、临床对照试验(clinical controlled trails，CCTs)，不管是否采用盲法;语言限制在中文及英文。

1.1.2 研究对象:PCOS诊断标准依照鹿特丹(2003)标准［3］。纳入不育妇女:(1)年龄≤35岁;(2)不孕年限≥1年;(3)经子宫输卵管碘油造影术(HSG)证实双侧输卵管通畅，无盆腔黏连;(4)B超、HSG、腹腔镜或宫腔镜证实无子宫畸形;(5)男方精液检查正常。

1.1.3 干预措施:来曲唑与氯米芬用于PCOS促排卵治疗的比较。

1.1.4 结局指标:刺激天数、子宫内膜厚度、优势卵泡数、排卵率(排卵率=有排卵周期/未取消周期数×100%)、临床妊娠率(临床妊娠率=临床妊娠周期数/有排卵总周期数×100%)、流产率(早期流产周期数/总临床妊娠周期数×100%)。

1.2 排除标准

排除来曲唑、氯米芬用于非PCOS促排卵治疗研究;排除来曲唑、氯米芬与其他促排卵药比较的研究;排除来曲唑与空白对照的研究;排除与来曲唑使用效果无关的研究;排除失访率超过20%的研究。

1.3 文献检索

1.3.1 检索词:英文:aromatase inhibitor、letrozole、clomiphene citrate、polycystic ovary syndrome、PCOS、polycystic ovary disease、PCOD;中文:芳香化酶抑制剂、来曲唑、枸橼酸氯米芬、克罗米酚、氯米芬、多囊卵巢综合征、多囊卵巢病。

1.3.2 计算机检索:中文数据库:CBMDISC(中国生物医学文献数据库1979—2010)、万方(1994—2010)、CNKI(中国学术期刊网专题全文数据库1994—2010)、维普(中国生物医学期刊数据库1989—2010);英文数据库:PUBMED(1997—2010)、ProQust Medical Libraray(简称PML)(1997—2010)、《外文生物医学期刊文献数据库》英文缩写FMJS、读秀学术搜索(www.duxiu.com)。

1.3.3 手工检索:《中华妇产科杂志》(1959—2010)、《生殖医学杂志》(1992—2010)、《生殖与避孕》(1981—2010)、《中国实用妇科与产科杂志》(1985—2010)、《现代妇产科杂志》(1992—2010)、《实用妇产科杂志》(1985—2010)、《国际妇产科学杂志》(原《国外医学(妇产科分册)》)(1974—2010)、《国外医学(计划生育·生殖健康分册)》(原《国外医学(计划生育)》)(1982—2010)、《中国计划生育学杂志》(1992—2010)。

1.3.4 其他检索:在互联网上查找有关文献;追查已纳入文献的参考文献;与本领域专家联系，获取上述检索策略不能发现的信息。

1.4 文献筛选

逐篇阅读文献题目和摘要，剔除明显不符合纳入标准的文献，合并重复和一稿多投的文献。然后查找初筛拟纳入的文献，逐篇阅读原文，根据纳入排除标准确定纳入的文献。

1.5 文献质量评价与资料提取

文献质量评价和资料提取由至少两名经训练合格的评价员背靠背完成，并交叉核对，不同意见与第三位评价员讨论解决。RCT的质量评价按照 Juni等［4］的标准进行:随机方法是否正确是否做到分配隐藏、方法是否正确是否采用盲法有无失访及退出，如有失访、退出，是否采用ITT分析。非随机对照研究质量评价参照Stroup DF［5］标准。据此将纳人文献质量分为A、B、C三级。完全满足以上条标准，发生各种偏倚的可能性最小，为A级;部分满足以上条标准，发生各种偏倚的可能性为中度，为B级;完全不满足以上条标准，发生各种偏倚的可能性为高度，为C级［6，7］。其他参考因素包括是否为多中心研究2组间基线是否一致是否存在混杂因素与交互作用统计处理方法。

1.6 统计分析

采用Revman4.2.7软件。二分类变量则用Peto OR表示;连续变量则用权重的均数差(WMD)表示，所有评价指标都给出95%可信区间(CI)，检验水准取α=0.05。文献间异质性检验用卡方检验，以P=0.1为是否具有统计学意义的分界点，同时采用当I2＞50%时，纳入的研究将存在较大的异质性。无异质性的数据采用固定效应模型;有异质性者，分析异质性产生的原因，并用亚组分析和敏感性分析处理，对无法消除异质性的文献用随机效应模型合并分析和描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛查结果

纳入研究特征及方法学质量评价见表1。

2.2 纳入原始研究的方法学质量评价

2.2.1 检索结果:初检到文献89篇，通过阅读题目和摘要，初筛排除72篇;再通过阅读全文，复筛排除7篇不符合纳入标准的文献，进一步排除非随机对照试验和重复发表的研究，最终纳入7篇研究，均为已发表的研究。

2.2.2 来曲唑与氯米芬比较:共纳入7篇(1 818例)来曲唑与氯米芬用于PCOS促排卵治疗比较的文献，2篇［10，12］按奇偶数抽签分组，2 篇［9，14］为按计算机随机数字分组，3 篇［8，11，13］随机方法不明。2 篇［11，14］采用不透明的密封信封，3 篇［8，9，13］分配隐藏方案不明，2 篇［10，12］未 采 用 分 配 隐 藏 方 案。2 篇［11，14］采 用 双 盲［11，14］，3篇［8，9，13］是否使用盲法不明，2 篇［10，11］未采用盲法。7 试验在国外完成，其中 1 篇为多中心试验［13］。5 篇［8-11，13］无失访，1 篇［12］失访未报道，1篇［14］对退出与失访的例数和理由进行了描述。所有试验都制定了明确的纳入排除标准。

2.3 Meta分析结果

(1)刺激天数:有3篇文献(1 304例)比较刺激天数，各试验间经检验有异质性(P＜0.000 01)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示2组差异无统计学意义，见图1。(2)HCG日子宫内膜厚度:有5篇文献(1 517例)比较 HCG日子宫内膜厚度，各试验间经检验有异质性(P＜0.000 01)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示HCG日子宫内膜厚度来曲唑组高于氯米芬组，2组差异无统计学意义，见图2。(3)优势卵泡数:有6篇文献(1 624例)比较优势卵泡数，各试验间经检验有异质性(P＜0.000 01)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示优势卵泡数来曲唑组低于氯米芬组，2组差异无统计学意义，见图3。(4)排卵率:有5篇文献(641例)比较排卵率，各试验间经检验有异质性(P=0.02)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示来曲唑组高于氯米芬组，2组差异无统计学意义，见图4。(5)妊娠率:共纳入7篇文献(1 618例)比较妊娠率，各试验间经检验无异质性(P=0.23)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示2组差异无统计学意义，见图5。(6)流产率:有4篇文献(211例)比较流产率，各试验间经检验无异质性(P=0.78)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示2组差异无统计学意义，见图6。

表1 纳入研究特征及方法学质量评价Tab 1 Characteristics of the included RCTs and quality assessment on methodology

2.4 敏感性分析

2.4.1 刺激天数:依照排除较低质量的研究、特殊的占主导地位大样本的研究的剔除标准，经排除1篇评价为B级的大样本(1 063例)的研究［9］作敏感性分析，敏感性分析说明 Meta分析结果的稳定性较好，见图7。

图1 来曲唑与氯米芬刺激天数比较Fig 1 Stimulation duration(days)of Letrozole vs.Clomiphene citrate

图2 来曲唑与氯米芬HCG日子宫内膜厚度比较Fig 2 Endometrial thickness on the day of HCG administration in those treated with Letrozole vs.those with Clomiphene citrate

图3 来曲唑与氯米芬优势卵泡数比较Fig 3 Number of dominant follicles in those treated with Letrozole vs.those with Clomiphene citrate

图4 来曲唑与氯米芬排卵率比较Fig 4 Ovulation rate in those treated with Letrozole vs.those with Clomiphene citrate

图5 来曲唑与氯米芬妊娠率比较Fig 5 Pregnancy rate in those treated with Letrozole vs.those with Clomiphene citrate

图6 来曲唑与氯米芬流产率比较Fig 6 Abortion rate in those treated with Letrozole vs.those with Clomiphene citrate

图7 来曲唑与氯米芬刺激天数比较的敏感性分析Fig 7 Sensitivity analysis on the stimulation duration in those treated with Letrozole vs.those with Clomiphene citrate

2.4.2 HCG日子宫内膜厚度:经排除1篇评价为B级大样本的研究［9］作敏感性分析，敏感性分析的结果显示 HCG日子宫内膜厚度来曲唑组高于氯米芬组，2组差异有统计学意义，因此说明敏感性分析前的Meta分析结果高估了氯米芬组的HCG日子宫内膜厚度，见图8。

2.4.3 优势卵泡数:经排除1篇评价为 B级大样本的研究［9］作敏感性分析，敏感性分析的结果显示优势卵泡数来曲唑组低于氯米芬组，2组差异无统计学意义，敏感性分析说明Meta分析结果的稳定性较好，见图9。

2.4.4 排卵率:经排除1篇评价为 B级大样本的研究［9］作敏感性分析，敏感性分析的结果显示排卵率来曲唑组高于氯米芬组，2组差异有统计学意义。因此说明敏感性分析前的 Meta分析结果高估了氯米芬组的排卵率，见图10。

3 讨论

3.1 纳入研究质量

3.1.1 研究对象及基线情况:本系统评价所纳人的7个研究对治疗的对象都有明确的选择标准，5个研究指出 PCOS诊断标准依照鹿特丹(2003)标准，另2篇不明确，并对治疗的对象的年龄、不孕年限、体重指数(BMI)、促卵泡刺激素(FSH)、黄体生成激素(LH)、睾酮(T)等因素进行了基线一致性分析，7篇试验组和对照组具有可比性，基线一致。

图8 来曲唑与氯米芬HCG日子宫内膜厚度比较的敏感性分析Fig 8 Sensitivity analysis on endometrial thickness in those treated with Letrozole vs.those with Clomiphene citrate

图9 来曲唑与氯米芬优势卵泡数比较的敏感性分析Fig 9 Sensitivity analysis on the number of dominant follicles in those treated with Letrozole vs.those with Clomiphene citrate

图10 来曲唑与氯米芬排卵率比较的敏感性分析Fig 10 Sensitivity analysis on the ovulation rate in those treated with Letrozole vs.those with Clomiphene citrate

3.1.2 方法学质量:从给出正确的随机方法、充分隐藏分配方案和采盲法看，纳人7篇研究均为国外研究，其中A级1篇，B级6篇。

3.1.3 随访与失访:1篇未报道失访情况，5篇无失访情况，1篇研究中来曲唑组失访2例，氯米芬组失访4例。6篇采用ITT分析，1篇未采用。

3.1.4 其他:来曲唑使用剂量有所不同，采用2.5 mg·d-13篇［12-14］，采用 5 mg·d-13 篇［8，9，11］，采用起始 2.5 mg·d-1递增 5 mg·d-11 篇［10］，作为对照氯米芬组采用100 mg·d-15篇［8，9，11-14］，采用 150 mg·d-11 篇［17］;采用起始 50 mg·d-1递增100 mg·d-11篇［10］，由于用药方案的不同，导致存在临床异质性。HCG 日优势卵泡计量标准，有 4 篇［8，10，12，13］研究规定为≥18 mm，有 2 篇［9，11］研究规定为≥14 mm，有 1 篇［14］研究规定为≥15 mm，由于计量标准的不同，可能导致存在测量偏倚。

3.1.5 偏倚来源:如上所述部分研究没有正确的随机和隐藏方法，可能造成选择性偏倚，部分研究未采用盲法，以及用药剂量和治疗方案的不同，因此难以避免会导致实施偏倚和测量偏倚，失访报道不具体使部分研究存在失访偏倚的可能性，由于不同研究中判效指标存在一定差异，也可导致测量偏倚。

3.2 对临床的指导意义

(1)子宫内膜厚度:本研究Meta分析结果显示HCG日子宫内膜厚度来曲唑组高于氯米芬组，2组差异无统计学意义。敏感性分析结果HCG日子宫内膜厚度来曲唑组高于氯米芬组，2组差异有统计学意义。Baruah等［10］发现来曲唑对 PCOS患者子宫内膜的影响明显好于氯米芬，子宫内膜下螺旋动脉的RI和PI较之氯米芬具有显著的低阻抗，使用来曲唑比使用氯米芬子宫内膜厚度更厚的另一可能的原因是来曲唑有利增进血管化［15］;Al-Fozan等［16］研究显示 2组子宫内膜厚度差异无统计学意义，但肯定来曲唑对子宫内膜发育的积极作用。(2)刺激天数及优势卵泡数:本研究结果显示刺激天数来曲唑组与氯米芬组相似;优势卵泡数来曲唑组低于氯米芬组，2组差异无统计学意义。来曲唑用于PCOS患者主要的优势在于诱导单卵泡发育，降低卵巢过度刺激的风险［12］。(3)排卵率:本研究结果显示排卵率来曲唑组高于氯米芬组，2组差异无统计学意义，敏感性分析结果排卵率来曲唑组高于氯米芬组，2组差异有统计学意义。PCOS异常的内分泌环境导致卵泡不易破裂，易发生黄素化未破裂卵泡综合症(luteinized unrup tured follicle syndrome，LUFS)［17］。在各种促排卵药的应用中，氯米芬的LUFS发生率较高，这是由于氯米芬的抗雌激素作用使诱发的LH峰值不足而导致LUFS［18］。来曲唑的降雌激素作用使LH浓度不过早升高，且来曲唑加快卵泡生长速度，使卵泡受LH影响时间变短，从而避免或减轻卵泡内过早黄素化，利于排卵。(4)妊娠率及流产率:本研究结果显示妊娠率及流产率来曲唑组与氯米芬组相似，2组差异无统计学意义。来曲唑对卵泡发育及排卵、子宫内膜发育的正面作用的综合结果，导致妊娠的可能性增加［19］，氯米芬较之来曲唑诱导多卵泡发育，也导致妊娠的可能性增加，但其对子宫内膜发育及宫颈粘液的负面作用使其妊娠率未见显著增多。PCOS患者子宫内膜发育异常，易于发生流产。有报道氯米芬较之来曲唑流产率高，本研究结果显示氯米芬组流产率并不高于来曲唑组。

综上所述，来曲唑较之氯米芬用于 PCOS患者促排卵治疗，有利于子宫内膜发育、促进单卵泡生长及排卵、妊娠率及流产率相似，临床上可弥补氯米芬促排卵治疗的缺点，提供另外一种选择。上述结论仍需设计严谨，多中心，大样本的随机对照试验的证实和更新。

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