微生态类药物的研究进展与临床应用评价

付双双，段京莉(1.北京大学第三医院药剂科，北京 100191;2.北京大学药学院，北京 100191)

微生态制剂(microecologics)，也称微生态调节剂或生态制剂，是根据微生态学原理，利用宿主体内正常菌群或对其有促进作用的其他无害微生物或能特异性促进体内有益微生物生长的物质而制备成的生物制品。

1 微生态制剂的分类

微生态制剂可根据所含成分的属性分为益生菌(probiotics)、益生元(prebiotics)、合生元(snybiotics)。益生菌是指能促进肠道内菌群平衡、对宿主起到有益作用的活的微生态制剂，按剂型可分为固态(胶囊、片剂)和液态(口服液、发酵乳)，根据所含菌种数可分为多联活菌制剂和单菌制剂。益生元是指通过刺激宿主结肠内常驻菌的生长和(或)活性，以改善宿主健康的不消化的食物成分。益生元分为低聚糖类(如水苏糖、大豆低聚糖、乳果糖等)、生物促进剂和中药促进剂等。合生元又称为合生素，是将益生菌与益生元同时合并应用的一类制剂。合生元既可发挥益生菌的生理活性，又可选择性地增加这种细菌的数量，使益生作用更显著。

2 临床常用的微生态制剂

国内获药品批准文号并正式生产的医用益生菌制剂除外用制剂、口服制剂均用于治疗各种原因引起的肠道菌群失调和菌群失调引起的疾病，见表1(cfu为细菌形成单位)［1］。

3 微生态制剂的临床应用评价

微生态制剂的作用机制目前并不十分清楚。研究表明其主要作用可囊括为“保护、免疫、抑菌、平衡、营养、抗肿瘤、保护肝脏、降低血脂等”［2］。目前其临床应用主要涉及以下几个方面。

3.1 腹泻(diarrhea)

腹泻病因复杂，类型多，一般可分为感染性、炎症性、消化性、应激性、激素性和菌群失调性腹泻，后者多因长期口服广谱抗生素、肾上腺皮质激素而诱发。临床所用的微生态制剂通过在人体肠道中定植生长、繁殖，扶植正常微生态种群，排除致病菌和条件致病菌侵袭，发挥生物拮抗作用，达到缓解腹泻症状效果，对成人或小儿细菌性腹泻、细菌性痢疾、轮状病毒腹泻、抗生素相关性腹泻、难治性梭状芽孢杆菌相关腹泻均有良好的预防和治疗作用［3］。侯鹏飞、崔正［4］对117例成年人慢性腹泻患者采取了屎肠球菌、枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊(美常安)和地衣芽胞杆菌胶囊(整肠生)2种微生态制剂联合应用的治疗方案。患者口服屎肠球菌、枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊，1次2粒，1日3次，地衣芽胞杆菌胶囊1次2粒，1日3次，总疗程为4周。117例患者经过治疗4周后观察发现，患者的临床症状得到控制，其中显效79例(67.5%)，有效25例(21.36%)，无效 13例(11.11%)，总有效率为 85.3%。在治疗过程中未发现有不良反应出现。结果证明联合应用微生态制剂进行治疗取得较好的治疗效果。随着抗生素在儿科临床的广泛应用，不合理使用抗生素的情况逐渐增加，随之而来的抗生素相关性腹泻(antibiotic associated diarrhea，AAD)也日益增多，典型 AAD发生率为 5% ～35%［5］。李新根、李秀丽［6］将婴幼儿AAD患儿42例，随机分为治疗组21例和对照组21例，对照组采用补液、双八面体蒙脱石散等常规治疗;治疗组在常规治疗的基础上加用口服双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌胶囊(培菲康)。结果治疗组平均腹泻次数、腹泻持续时间较对照组明显减少，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05);治疗组治愈率明显高于对照组(P＜0.05)。魏娜、奚晓英［7］探讨了复方嗜酸乳杆菌片(益菌康)和双八面体蒙脱石散联合治疗婴幼儿肺炎抗生素相关性腹泻临床疗效。82例婴幼儿肺炎抗生素相关性腹泻，随机分为治疗组42例和观察组40例，均采用相同的基础治疗，观察组给予双八面体蒙脱石散口服，治疗组在口服双八面体蒙脱石散基础上加服复方嗜酸乳杆菌片。结果治疗组总有效率为88.1%，显效率为66.7%，观察组总有效率为70.0%，显效率为40.0%，治疗组疗效明显优于对照组(P＜0.05)。以上研究均表明在治疗婴幼儿抗生素相关腹泻方面，微生态制剂疗效满意、安全性高。邓焕明［8］采用培菲康治疗小儿迁延性腹泻，选择300例病例随机分成150例观察者用口服双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌胶囊1 g，tid，口服，对照组150例用庆大霉素和(或)复方磺胺甲口恶唑、头孢克洛口服。观察组5 d有效率为96%，对照组5 d有效率仅为14%(无效病例加用口服双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌胶囊和双八面体蒙脱石散剂7～14 d后治愈)，2组具有显著性差异。小儿迁延性腹泻大多有不规范抗生素的使用情况，随着病程迁延，肠道菌群失衡更趋严重，依然强调单纯使用抗生素可能使病情进一步加重，微生态制剂能通过非特异性刺激宿主免疫系统，增强免疫球蛋白IgA的数量等来达到抵抗病原菌的目的。

表1 国内获药品批准文号并正式生产的医用益生菌制剂Tab 1 Domestic obtain approval for drugs and formal production medical probiotics preparations

3.2 肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)

IBS是一种多因素的胃肠道症状，常伴有腹痛和结肠功能紊乱，其特征是无感染或炎症的存在，可能的病因包括肠动力、生理心理改变以及结肠发酵不良等。IBS发病率高，为胃肠疾病的10% ～20%，西方人群为8% ～23%，中国人群为7.2%，其中以女性约占75%。Niedzielin等［9］将40例 IBS者分成2组，治疗组20服用乳杆菌制剂，对照组20例口服安慰剂，连续4周。结果治疗组20例腹痛消失，6例便秘正常化，95%症状改善，而安慰剂组仅有11例腹痛消失。朱滨艳等［10］在2002年5月—2003年7月对81例肠易激综合征患者按随机分为2组，一组用微生态制剂作为治疗组，另一组用临床常用药物如抗生素、消化系统用药及双八面体蒙脱石散等作为对照组，每组约40例。通过1年多的临床观察，得到微生态制剂治疗组的显效率为64%，有效率35%，无效率为0，复发率为4%;而对照组显效率为30%，有效率56%，无效率12%，复发率17%。得出结论为微生态制剂用于肠易激综合征效果比较显著。

3.3 炎症性肠病(inflammation bowel diseases，IBD)

炎症性肠病(IBD)是一种病因和发病机制尚不明确的胃肠道慢性非特异性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。欧美国家多见，近年来我国的发病率呈上升趋势。目前认为该病是感染、遗传、环境、免疫等多因素相互作用的结果。Mario等［11］观察非致病性酵母菌对克罗恩病的治疗作用，对临床缓解期的32例患者应用5-氨基水杨酸或5-氨基水杨酸加用酵母菌治疗6个月，结果显示，单独应用5-氨基水杨酸组复发率为37.5%，而与微生态制剂合用的患者中克罗恩病的复发率仅为6.25%，提示微生态制剂可作为溃疡性结肠炎和克罗恩病维持治疗。KRUIS等［12］通过设计双盲双模拟试验，比较口服非致病性大肠杆菌制剂和美沙拉秦防止溃疡性结肠炎复发的效果，结果二者CAI(clinical activity index)无显著差异(P=0.12)。即给予患者口服微生态制剂，可与美沙拉秦一样起到防止溃疡性结肠炎复发的效果。

3.4 结肠癌(colon cancer)

益生菌可使与结肠癌有关的酶(如7a-羟化酶、p-葡萄糖苷酸酶、硝基还原酶等)的活性显著降低，从而降低肿瘤发生的危险性［13］，王立生等［14］以结直肠癌裸鼠移植瘤为动物模型，用透射电镜观察青春双歧杆菌腹腔注射对移植瘤超微结构的影响，结果表明可诱导结直肠癌凋亡，用原位末端标记法观察移植瘤组织凋亡细胞百分率，腹腔注射青春双歧杆菌后，结直肠癌移植瘤的凋亡细胞百分率为(64.48±18.62)%，而对照组仅为(20.62±8.80)%，P＜0.001。

3.5 肝硬化(liver cirrhosis)

肝硬化患者肠源性内毒素血症的发生率很高且存在菌群失调，这种菌群失调与肝功能损害程度成正比［15］。黄妍等［16］对肝硬化失代偿期患者在常规保肝治疗的基础上给予微生态制剂米雅BM片，通过检测血浆内毒素及细胞因子水平观察其疗效。选择典型肝硬化失代偿期患者40例，随机分为2组:单纯保肝治疗组(对照组)20例，微生态制剂治疗组(实验组)20例。对照组给予肝硬化常规治疗(限盐、利尿、保肝对症支持治疗);实验组在保肝治疗的基础上给予米雅 BM片，1次40 mg，1日3次;疗程均为14 d。试验组与对照组治疗前各项指标无明显差异，具有可比性;治疗后实验组各项指标水平较低，差异具有统计学意义(P＜0.05)。

3.6 幽门螺杆菌(Hp)感染

Hp感染是导致慢性胃炎、胃溃疡的主要因素，是导致胃癌的危险因素，抗生素治疗Hp感染90%有效。有研究表明乳酸杆菌或者它们的培养基能够抑制或杀死 Hp，能够防止Hp黏附于哺乳动物胃肠道上皮和抑制IL-8的释放，从而加强胃黏膜屏障功能，减轻黏膜炎症［17］。另一方面，三联疗法被认为是治疗Hp的金标准，但胃肠道的不良反应是主要问题。微生态制剂可减少或阻止这些药物相关性临床表现。Arumuzzi等［18］对60例无症状Hp感染者随机应用克拉霉素、替硝唑、雷贝拉唑治疗1周及乳酸杆菌或安慰剂治疗2周，并随访3周，结果显示，乳酸杆菌可明显减轻腹泻、恶心、味觉障碍等不良反应。

3.7 细菌性阴道炎症等妇女阴道菌群失调(bacterial vaginosis)

鉴于健康妇女的阴道为一个复杂的微生态系统，其中寄生着50种以上的菌群，彼此制约、相互作用和互为依赖。江美艳［19］做了微生态制剂联合氟康唑治疗念珠菌外阴阴道炎的研究，将90例念珠菌外阴阴道炎、非妊娠期、未合并其他阴道炎症者，随机分为2组:治疗组48例，用微生态制剂外用及氟康唑口服联合治疗;对照组42例，口服氟康唑治疗。观察2组用药3个月后的疗效，并于疗程结束后1周及治疗开始后第1、2个月来院随诊，比较2组治疗结束后的痊愈率及2个月时的总复发率。结果疗程结束后1周痊愈率治疗组93.75%，对照组为92.85%，两者比较无显著性差异(P＞0.05);治疗后2个月总复发率治疗组6.39%，对照组为24.29%，2组比较有显著性差异(P＜0.05)。说明微生态制剂联合氟康唑治疗复发性念珠菌外阴阴道炎疗效好，复发率低。

3.8 功能性便秘(functional constipation，FC)

FC是因为生活规律改变、情绪抑制、饮食因素、排便习惯不良等因素所造成的便秘。徐德亮［20］做了微生态制剂在功能性便秘治疗的研究，将82例 FC患者随机分为2组，对照组40例，治疗组42例。所有病例均嘱其改善不良生活习惯;对照组给予乳果糖溶液联合莫沙比利口服;治疗组在对照组治疗基础上加服双歧四联活菌片。观察治疗2周及治疗结束后3个月的临床疗效。结果:治疗2周后，治疗组的总有效率明显高于对照组(P＜0.01);停止治疗3个月时，治疗组的总有效率、显效率均高于对照组(P＜0.01)。微生态制剂在FC的治疗中有良好的协同、增效作用，有利于疗效的巩固和维持。另也有报道，双歧杆菌四联活菌片对老年习惯性便秘疗效确切，安全可靠，不良反应小［21］。

3.9 新生儿高胆红素血症(hyperbilirubinemia)

新生儿高胆红素血症是新生儿期的常见病，患儿血清未结合胆红素浓度过高，且血-脑脊液屏障不完善，可使中枢神经受损，引起智力、听力及运动发育异常，导致患儿发生胆红素脑病。李晓品［22］研究了微生态制剂辅助治疗新生儿高胆红素血症临床疗效，将60例高胆红素血症新生儿随机分为对照组和治疗组各30例，对照组行常规治疗，治疗组在常规治疗基础上加服双歧三联活菌制剂。分别于治疗前和治疗后1、4、7 d检测患儿血清总胆红素水平，观察2组患儿黄疸消退时间及评价疗效。结果治疗组和对照组治疗后第4 d和第7 d血清总胆红素比较，差异有统计学意义(P＜0.05);2组患儿黄疸消退时间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。表明采用双歧三联活菌制剂辅助治疗新生儿高胆红素血症，可明显缩短患儿黄疸消退时间和治疗时间，可作为治疗新生儿高胆红素血症的辅助药物。

4 微生态制剂的应用原则

微生态制剂种类很多，但都是大同小异作用。机制亦大体相似，但具体应用时仍应根据临床特点和每一种微生态制剂的生物学特性来选择药物。如要尽快建立一个肠道的正常菌群，则宜用口服双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌胶囊，因本品为三联活菌制剂，3种细菌分别定植在肠道的上、中、下部位，以不同的速度进行繁殖，其作用快而持久;如小儿腹泻或消化不良，则宜选用多维乳酸菌散，因为其既能调整肠道菌群、助消化，又能提供多种维生素和微量元素;口服酪酸梭菌活菌片(米雅)是一种耐酸抗腐败性能很强的厌氧芽孢杆菌，适用于伪膜性肠炎或食物中的毒素等。

5 微生态制剂展望

微生态制剂的上述优点，为微生态制剂的开发和应用提供了更为广阔的发展空间，现在已广泛出现在人们的日常饮食生活中，也应用到了畜禽、水产的养殖业中。微生态系统的研究和微生态制剂的出现，使治疗手段从抗生素主打的化学时代进人了微观生物世界的新领域。

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