神经外科夫西地酸应用情况及合理性分析

徐啸晨，王晓玲(首都医科大学附属北京儿童医院，北京 100045)

作为一种窄谱、高效抗革兰阳性菌，特别是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有良好的抗菌效果的抗菌药物［1］，夫西地酸(FA)具有独特的化学结构、高脂溶性和极好的组织渗透能力和血-脑脊液屏障透过性［2］。FA耐药发生率较低，近几十年的国内外相关耐药研究显示葡萄球菌对FA的耐药发生率均不超过20%［3，4］。儿童使用安全性、顺应性好。因此备受儿童神经科医师的青睐。目前FA在神经外科被用于治疗脑、脊髓革兰阳性菌感染，甚至作为常规神经外科围术期感染预防用药。本文通过抽样调查了解FA在神经外科的使用情况，分析使用中存在的问题，希望为指导和规范合理用药提供参考和依据。

1 资料与方法

提取2008—2010年我院神经外科使用 FA的住院病历，每月随机抽取5份。调查内容包括年龄、性别、体重、诊断、体征、实验室检查、入出院时间、用药时间、用药天数、用法用量、联合用药、溶剂、手术时间、术中用药情况、不良反应等方面。使用Excel对调查的结果进行统计。依照《抗菌药物临床应用指导原则》、说明书及相关研究文献对用药的合理性进行分析，合理评价标准见表1。

2 结果

2.1 基本情况

随机抽取的150例病历中剔除信息缺失的不合格病历14例，有效病历136例。其中男 84例，女52例。年龄范围0.08～13.58岁。非手术治疗4例;16例为原发的神经系统感染病灶处理，术后持续抗感染治疗;其余116例均为神经外科Ⅰ类切口围术期预防性应用，其中76例围术期后无感染迹象;6例出现围术期相关的感染症状，术后感染率为5.17%;34例术后不同程度的出现与手术不相关的医源性呼吸道、消化道、皮肤粘膜感染。

表1 FA合理应用评判标准Tab 1 Criteria for rational use of FA

2.2 用药情况

116例围术期预防性应用FA的病历中，FA平均使用天数为7.86 d，仅有3例使用在48 h之内;手术时间超过3 h的3病例未查到术中追加剂量的记录;有34例FA的用法为b.i.d.或q.d.;FA用量普遍偏小，仅有23例达到或接近推荐剂量。90%以上的溶剂选用10%的葡萄糖或10%糖盐钾注射液。

2.3 合并用药情况

136例中联合用药有133例，占97.79%。且90%以上与抗厌氧菌药物联用，其他相关联用药物情况见表2。

表2 FA联合使用的抗菌药物Tab 2 Antibiotics used in combination with FA

2.4 不良反应

共发现可能与FA相关的不良反应14例，不良反应相关情况见表3。

表3 FA相关不良反应Tab 3 ADRs of FA

3 讨论

3.1 预防用药

围术期预防性应用抗菌药物的问题一直受到卫生部门的高度重视，《抗菌药物临床应用指导原则》中有专门针对围术期预防用药的指导原则。依照指导原则的精神，神经外科Ⅰ类切口手术应针对革兰阳性葡萄球菌选用相应的抗菌药物，原则上应优先选用低级别、安全经济的品种，术前30 min到2 h单剂量使用，如手术超过3 h加用第2剂，因涉及重要器官，维持时间不超过48 h。但从FA作为神经外科围术期预防用药的实际应用情况分析，并没有完全遵循指导原则的精神。

3.1.1 预防用药品种选择:FA是强效窄谱抗革兰阳性菌抗菌药物，其抗菌机制是通过干扰延长因子G抑制细菌核糖体的易位，从而阻碍细菌蛋白质的合成，这种独特的抗菌机制使其极少与其他种类抗菌药发生交叉耐药。此外FA还具有免疫调节的抗炎作用，通过增强免疫功能抑制白细胞的趋化性和白细胞介素、肿瘤坏死因子的分泌，可以对抗炎性反应［5］。Mindermann T等曾研究其预防神经科术后感染的效果，结果发现术前30 min单剂量静脉滴注FA 500 mg可使手术后感染的发生率由9.1%(安慰剂组)降至2.4%［6］。但作为为数不多的几种对MRSA有效的抗菌药物，FA多被列为三级管理抗菌药物，盲目的滥用不仅增加医疗成本而且一旦发生 MRSA相关的医源性感染，可能将丧失一种有力的武器，因此FA不适宜用做围术期预防用药。

3.1.2 术中追加剂量:3例超过3 h的手术，术前给予的 FA随着代谢和失血而不断减少，且未追加剂量，可能引起组织中的药物浓度低于最小抑菌浓度(MIC)，无法有效杀灭可能污染的病原菌，最终导致预防用药失去了意义。

3.1.3 维持时间:维持时间过长也是术后预防用药普遍存在的问题，Ⅰ类切口预防性用药的病例中有58.4%的患者术后未出现任何感染症状仍持续使用至出院。这种长时间的盲目使用不仅增加了患者的医疗负担，浪费医疗资源，而且可能导致耐药菌株的产生及不良反应的发生。研究证实FA短期应用(＜2周)耐药发生率极低且多为可逆的，停用一段时间后可恢复抗菌活性［7］，但疗程大于两周，葡萄球菌耐药菌株的产生率较短期使用增加数倍，且白细胞计数、血小板计数降低的不良反应发生率大大提高。白细胞减少导致机体免疫力的下降，可进一步促进耐药菌的产生，形成恶性循环［3］。

3.2 给药方案

3.2.1 用法用量:说明书及参考资料推荐的用法为 tid，儿童剂量也有较明确的规定，但仍有25%的病例选择了bid甚至qd的给药方案，且83.09%的病例剂量过低。这里需说明的是，给药方案是根据药物的药代动力学和药效学特点制定的。研究证实FA属时间依赖型抗菌药物［4］，因此维持其血药浓度高于MIC的时间对FA发挥抗菌作用就显得尤为重要。频繁的给药间隔和规定的剂量能够确保其血药浓度在整个治疗过程中维持在有效浓度以上，而缩短给药间隔或是减少剂量将减少有效浓度的维持时间，无疑会降低FA的抗菌疗效，使病情反复或迁延不愈。长期处在抗菌药物环境又不能被完全杀灭的细菌更易进化出耐药菌株，增加治疗难度。此次调查依据发热、白细胞计数升高伴有切口的红肿脓性渗出，脑脊液生化学改变及颅内感染症状体征等判断为围术期感染的病例共6例，术后感染的发生率(5.17%)高于其他研究的结果［6］，可能就与不恰当的用法用量有关。

3.2.2 溶剂的选择和输液方式:溶剂和输液方式的正确选择是常常被忽视的环节。FA在酸性条件下可形成絮状物［8］，使用前必须先用缓冲液溶解粉针。说明书推荐使用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖作为溶剂，但临床多选用10%葡萄糖或其他含高浓度葡萄糖的溶液，增加了FA溶液发生理化反应的风险。此外FA应缓慢滴注(推荐2 h以上)，滴速过快可导致血管刺激甚至静脉炎，是迫使治疗终止的最常见原因，调查中8例血管刺激的不良反应案例可能就于此有关。使用大号针孔、选用管径较大静脉持续数小时缓慢输入可以减少这种不良反应的发生。

3.3 合并用药

FA与甲氧西林等抗革兰阳性球菌抗菌药物联合应用可提高疗效并大大降低耐药的发生率。但临床上特别是在围术期预防性应用时予抗厌氧菌药、第3代头孢菌素、氧头孢类联合应用，其目的自然是为了更好的覆盖可能的病原菌，但从预防用药目的的角度分析，其中多数的合并用药是没有必要的。众所周知，药物联用将增加未知的有害的药物相互作用的风险，合并的药物种类越多，风险就越大。目前已知多种药物和溶剂与FA存在配伍禁忌，国内多有报道［9］，使用时应特别注意，避免合并使用。病原学检查和药敏试验可有效减少盲目的抗菌药物联合应用。

3.4 不良反应

调查中显示FA的安全性良好，不良反应少见，且多数不良反应是轻微的，可耐受的和可逆的。但随着使用量的增加，不良反应的发生呈上升趋势，特别是出现了1例可能与FA相关的白细胞降低案例，与FA长期应用相关的白细胞和血小板降低的国内报道相似［10］。FA的严重不良反应较少，但也应引起重视，加强用药期间的监护。采用合理的治疗方案可避免或减少某些不良反应的发生。

通过本次调查，发现我院神经外科夫西地酸的应用仍存在较多的问题，围术期预防用药的混乱和药物治疗过程中的不合理应用是最突出的症结，由此产生的相关不良事件也在调查中被发现，应引起临床的重视。除了加强医务人员对《抗菌药物临床应用指导原则》学习掌握，规范用药行为外，药学专业人员的介入，共同参与药物治疗方案的制定，对医务人员进行合理用药及相关专业知识的培训，是改善目前的混乱状况，促进临床合理用药的有效措施，保证患者用药的安全、有效、经济、合理。

［1］ 杨银梅，赵子文，刘朝晖，等.夫西地酸对金黄色葡萄球菌的体外抗菌活性研究［J］.中华医院感染学杂志，2004，14(9):1039.

［2］ Dobie D，Gray J.Fusidic acid resistance in Staphylo coccus aureus［J］.Arch Dis Child，2004，89(1):74.

［3］ Ravenscroft JC，Layton AM，Eady EA，et al.Short-term effects oftopicalfusidic acid ormupirocin on the prevalence of fusidic acid resistant(FusR)Staphylo coccus aureus in atopic eczema［J］.Br J Dermatol，2003，148(5):1010.

［4］ 肖永红，王 琪，张 明，等.夫西地酸对葡萄球菌体外抗菌作用研究［J］.中国抗生素杂志，2008，33(3):172.

［5］ 刘近明，董秀芹.夫西地酸——理想的抗甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌药［J］.国外医药(抗生素分册)，2002，23(1):31.

［6］ Mindermann T，Zimmerli W，Gratzl O.Randomized placebo-controlled trail of single-dose antibiotic prophy laxis with fusidic acid in neurosurgery［J］.Acta Neurochir(Wien)，1993，121(1-2):9.

［7］ Koning S，van Suijlekom-Smit LW，Nouwen JL，et al.Fusidic acid cream in the treatmentof impetigo in generalpractice:double blind randomised placebo controlled trial［J］.BMJ，2002，324(7331):203.

［8］ 田 洋.注射用夫西地酸钠与盐酸左氧氟沙星存在配伍禁忌［J］.解放军护理杂志，2007，24(2):72.

［9］ 刘海瑛.夫西地酸钠与八种药物存在配伍禁忌［J］.中国误诊学杂志，2009，9(30):7515.

［10］ 周红霞，张永信.夫西地酸的再评价［J］.世界临床药物，2003，24(12):725.