多利培南的药理学特点与临床应用评价

郑仙香，侯国俊，林智敏(南京军区福州总医院第一附属医院药械科，莆田 351100)

多利培南(doripenem，S-4661)是一种新型的广谱碳青霉烯类抗生素，由日本盐野义公司开发，于2005年9月16日在日本首次上市，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌有较强活性活性，对超广谱β-内酰胺酶和AmpC β-内酰胺酶稳定。该药品的注射液2007年被FDA批准用于治疗复杂性腹腔感染和复杂性泌尿道感染，包括肾盂肾炎［1］。现在生产厂商正在申请多利培南用于医院性肺炎的治疗，抗感染药咨询委员会已经通过了其安全性和有效性的评估，但 FDA希望等待进一步的研究数据再做决定。

1 化学结构特点

化学名:(4R，5S，6S)-3-［((3S，5S)-5-［［(氨基磺酰)氨基］-甲基］-3-吡咯烷基)硫］-6-［(IR)-I-羟基乙基］-4-甲基-7-氧代-I-氮杂双环［3.2.0］庚-2-烯-2-甲酸。分子式:C15H24N4O6S2，分子量:420.52，属 1β-甲基碳青霉烯类，2位侧链含氨基磺酰胺基取代的四氢吡啶环，由于侧链氨基的的磺酰化使得本品具有较强的抗菌活性［2］，化学结构见图1。

图1 多利培南的化学结构Fig 1 Chemical constitution of doripenem

2 药理特点

2.1 抗菌作用机制

本品作用机制与β-内酰胺类相同，都是抑制胞壁黏肽合成酶，即青霉素结合蛋白(PBPs)，从而阻碍细胞壁黏肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和和细胞溶解而杀灭细菌［3］。碳青霉烯类抗生素主要与高分子量的PBP1a，1b，2和3。与PBP1a和1b结合导致原生质体的形成，起到快速杀菌的作用，与 PBP2结合使棒状的细菌变为球形，与PBP3结合将会形成细丝状的细菌。细菌种类不同，多利培南结合的PBP也不同。在大肠杆菌，与PBP2优先结合，在铜绿假单胞菌，优先于PBP2和3结合。对于肺炎链球菌，则对PBP1a，2b，2x有较高的亲和力。多利培南对多种 β-内酰胺酶稳定(包括广谱 β-内酰胺酶、AmpC β-内酰胺酶)，对肾脏的脱氢肽水解酶-1.(DHP-1.)稳定［4］。

2.2 抗菌活性

多利培南是广谱碳青霉烯类抗生素，在体外抗革兰阳性菌的活性与亚胺培南相当，抗革兰阴性菌的活性(包括耐药的肠杆菌属和铜绿假单胞菌属)与美罗培南相当但是高于亚胺培南。与其他碳青霉烯类抗生素相比，多利培南对以下细菌有较好的抗菌活性，对苯唑西林敏感或耐药的的金黄色酿脓葡萄球菌和凝固酶阴性的葡萄球菌，粪肠球菌和屎肠球菌，对青霉素敏感或耐药的肺炎链球菌和草绿色链球菌 ，能够产生ESBL(超广谱β-内酰胺酶)的大肠杆菌和克雷伯菌，对头孢他定不敏感的产气肠杆菌和阴沟肠杆菌、气单胞菌属，对碳青霉烯耐药的鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌，对碳青霉烯敏感的铜绿假单胞菌和从囊性纤维变性患者分离得到的铜绿假单胞菌［5］的 MIC90值见表1。

2.3 耐药机制

细菌通过改变 PBPs从而对β-内酰胺类抗生素产生耐药性，这种机制主要发生在革兰阳性菌，也包括一些革兰阴性菌。如多利培南包括现有的碳青霉烯类抗生素对MRSA和粪肠球菌的活性都很低，碳青霉烯类抗生素对PBP2a和PBP5的亲和力比较低，而PBP2a和PBP5分别是MRSA和粪肠球菌的目标结合蛋白。但是，单独的PBPs的改变很少能够引起高水平的耐药性。体外进行的研究表明，多利培南同美罗培南和亚胺培南相比，诱导细菌产生耐药性的可能性要低。这很可能是由于多利培南是一种新的碳青霉烯类抗生素，还没有广泛的应用。

表1 多利培南和其他碳青霉烯类对不同细菌的MIC90值(mg·L －1)Tab 1 MIC90(mg·L －1)of doripenem and other Carbapenems antibiotics against different bacteria

2.4 药代动力学

多利培南的药代动力学类型与亚胺培南和美罗培南相似，呈现线性特征，即 CMAX与 AUC与给药剂量呈线性相关。多利培南的1-β-甲基侧链有助于抵抗脱氢肽酶-Ⅰ的水解。因此，不用像亚胺培南那样，需要在应用时加西司他丁以保护其免受水解［5］。8位健康成年男性单次静脉注射500 mg［14C］多利培南(1 h 内)的研究表明，其 CMAX、TMAX、AUC∞、t1/2、肾CL、总 CL 分别为(22.9 ±2.37)μg·mL-1、1.02 h、(31.8 ±4.50)μg·h-1·mL-1、(1.07 ± 0.125)h、12.5 L·h-1、(16 ±2.23)L·h-1。其主要代谢产物多利培南-M-1的 CMAX、AUC∞、t1/2、肾 CL、总 CL 分 别 为 (1.56 ± 0.24)μg·mL-1、(4.98 ± 0.389)μg·h-1·mL-1、(2.54 ± 0.264)h、12.5 L·h-1、18.9 L·h-1。多利培南主要在肾脏代谢，绝大部分以原形在尿液中排出。上述研究中，在注射多利培南7 d后，394.1 mg(占注射多利培南剂量的78.7%)的多利培南通过尿液排泄，92.9 mg(占注射多利培南剂量的18.5%)的多利培南-M-1通过尿液排泄。另外，研究发现在粪便中也有多利培南出现，但只占射多利培南剂量的0.72%，见表2。

3 临床应用及临床推荐剂量

3.1 临床应用

2007年10月美国食品药品监督管理局(FDA)准予多利培南以快速审查方式进入审批通道，主要用于院内感染性肺炎及严重腹腔内感染的治疗［6］。

3.1.1 妇科及产科感染:多利培南对β-内酰胺酶与 DHP-1稳定，可用于治疗革兰阳性菌和革兰阴性菌引起的感染，临床分离的常见妇产科感染细菌有很好的抗菌作用，MIC50和 MIC90分别为 0.25 μg·mL-1和 1 μg·mL-1，具有可应用于临床妇科及产科的前景。静脉滴注 250 mg(共 30 min)，Cmax为18.1 μg·mL-1，AUC 为 20.26 μg·h·mL-1，t1/2为 0.90 h。使用多利培南治疗54例妇科感染，结果显示临床有效率高达88.9% ，细菌清除率为 80.0%［7］。

3.1.2 呼吸道感染:多利培南与美罗培南随机双盲平行对照研究，以193例呼吸道感染患者，多利培南剂量为每次0.25 g，bid，美罗培南每次为0.5 g，bid，疗程7 d。多利培南有效率为92.7%，细菌清除率为86%，美罗培南组有效率为90.7%，细菌清除率为 95.8%［7］。

表2 多利培南及其主要代谢产物多利培南-M-1的药动学参数Tab 2 Pharmacokinetic parameters of doripenem and its major metabolites doripenem-M-1

3.1.3 皮肤及软组织感染:在一项多中心临床研究中，19例皮肤及软组织感染患者中(其中峰窝组炎10例，丹毒3例，淋巴管炎3例，淋巴结炎1例，痈2例)静脉滴注多利培南1日2次，1 次 0.25 g，或1日2次，1 次 0.5 g，疗程 5～8 d，临床有效率为 100%(19 例/19 例)［2］。

3.1.4 治疗复杂性腹腔感染:强生药学研发公司对多利培南做了Ⅲ期临床试验，受试者为18岁以上的成年男女。实验采用了多通道(multicenter)、可预见性(prospective)、随机的(randomized)、双盲的(double-blind)研究方法，比较了多利培南与对照抗生素治疗复杂性腹腔内感染的疗效，受试者服用多利培南或对照抗生素5～14 d，实验结果表明，多利培南对胆囊炎(cholecystitis)、胰腺炎(pancreatitis)、腹膜炎(peritonitis)、阑尾炎(appendicitis)都有明显的疗效［8］。

3.1.5 治疗VAP:有研究挑选了18岁以上的成年男女受试者，采用了与上述类似的实验方法，让受试者服用多利培南或对照抗生素7～14 d，实验结果表明，多利培南对 VAP有显著疗效［8］。

3.2 临床推荐剂量

本品主要代谢物为 β-内酰胺环水解开环物，后者主要经肾小球滤过，90%经尿液排泄，微量随粪便排出，健康成人(6例)30 min内单次静脉滴注本品0.25 g或0.5 g，在0～24 h内随尿液累积排泄率均为75%［9］。目前，本品推荐剂量每次为0.25 g(静脉滴注30～60 min)，1日2～3次，根据患者年龄及轻重适当增减，单次最大剂量为0.5 g，日最大剂量为1.5 g［9］。

4 不良反应和药物相互作用

4.1 不良反应

在临床上，多利培南最常见的不良反应有头痛、恶心、腹泻、皮疹和静脉炎(＞5%)。血液学方面有嗜酸性粒细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少、粒细胞缺少、血小板减少或增多、血红蛋白减少等，并可致抗人球蛋白(coombs)试验阳性［10］。其他不良反应有贫血、肝脏一些酶类含量升高、口腔念珠菌病、vulvomycotic感染Stevens-Johnson综合症、中毒性表皮坏死溶解、间质性肺炎、难辨梭菌结肠炎、过敏反应以及癫痫发作。同其他β-内酰胺类抗生素相比，多利培南在体外同 GABA受体的结合活性最低。在动物实验中，同亚胺培南和美罗培南相比，多利培南不引起癫痫发作。因此，多利培南引起癫痫发作的可能性较低。但在临床应用中应注意。由于结构中含有β-内酰胺环，对β-内酰胺类抗生素过敏的患者不建议使用。

4.2 药物相互作用

碳青霉烯类抗生素能显著降低血清中的丙戊酸水平，而这可以导致癫痫的发作，当丙戊酸水平已经稳定的患者开始用多利培南治疗的时候，应予以注意，并经常的监测血清丙戊酸。多利培南通过肾小管的分泌消除，丙磺舒干扰肾小管的分泌，将会导致血液中多利培南浓度上升。

5 结论

多利培南对铜绿假单胞菌较高的抗菌活性(MIC≤2 mg·L-1、对敏感菌株)，在体外实验中较少的诱导耐药菌株的出现以及对多种耐药菌有效的抗菌活性，使得将来在治疗耐药革兰阴性菌引起的严重感染中多了一个新的选择。但是，由于能够产生金属-β-内酰胺酶和含有质粒介导的抗碳青霉烯基因的耐药细菌的逐渐增加，急需一种对这类微生物有活性的抗生素，显然，多利培南并不是这样的一类抗生素。

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