万古霉素类抗菌药物对慢性肾衰竭患者肾功能的影响

彭晓青，关恺珍，韦炳华(.广州市第一人民医院，广州 5080;.中山大学附属第一医院，广州50080)

万古霉素(vancomycin)和去甲万古霉素(norvancomycin)均系糖肽类抗菌药物，化学结构相似，抗菌谱和抗菌作用相仿，主要用于耐药革兰阳性菌所致的严重感染，特别是甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)或甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致感染等。该类药物具有一定的肾毒性，一般普遍认为万古霉素致肾脏毒性发生率为5%［1］，国内报道去甲万古霉素致肾功能损害发生率为4.04%［2］。但在临床诊疗中往往会有肾功能不全的患者有万古霉素类的用药指征，对于这类患者万古霉素类抗菌药物对肾功能的影响如何，以及是否与肾功能不全的程度相关，本文采用回顾性调查的方法，对慢性肾衰竭(chronic renal failure，CRF)患者应用万古霉素类抗菌药物的安全性进行分析，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

抽取广州市第一人民医院2006—2008年应用万古霉素或去甲万古霉素的住院病例。病例入选条件:年龄≥18岁，诊断为慢性肾衰竭(不包括血液透析或腹膜透析患者)，应用万古霉素或去甲万古霉素前后有进行肾功能指标的监测。

1.2 方法

通过查阅病历获取患者的相关临床信息，包括:性别、年龄、体重、科室、临床诊断、病原学检查、药敏试验、用法用量、血药浓度监测、联用抗菌药药情况、治疗前后血肌酐(Scr)与尿素氮(BUN)值等。对入选病例的一般情况进行分析，重点考察应用万古霉素类抗菌药物前后肾功能的变化，万古霉素类抗菌药物对慢性肾衰竭各分期患者肾功能的影响程度。实验室资料数据以均数±标准差表示，治疗前后各参数采用配对t检验。按我国肾功能不全的分期方法分为4期:(1)肾功能代偿期(Ccr为 50～80mL·min-1，Scr为 133～177 μmol·L-1);(2)肾 功 能 失 代 偿 期 (Ccr 为 20 ～50 mL·min-1，Scr为 186 ～442 μmol·L-1);(3)肾功能衰竭期(Ccr为 10 ～ 20 mL·min-1，Scr为 451 ～707 μmol·L-1);(4)尿毒症期(Ccr＜ 10 mL·min-1，Scr≥707 μmol·L-1)。

2 结果

2.1 病例的一般情况

符合入选标准的患者共42例，男性25例，女性17例，年龄52～89岁，平均(68.8±9.9)岁。应用万古霉素10例，应用去甲万古霉素32例。肾功能代偿期19例，肾功能失代偿期14例，肾功能衰竭期9例，尿毒症期0例。因尿毒症期患者多数已行肾脏替代治疗，故未纳入调查。呼吸系统感染29例，泌尿系统感染10例，皮肤感染1例，菌血症合并呼吸系统感染2例。所有患者的临床诊断除感染及慢性肾衰竭外，还包括至少1项以下诊断:高血压、冠状动脉性心脏病、2型糖尿病、脑出血、脑梗死、慢性阻塞性肺疾病、呼吸衰竭、恶性肿瘤、上消化道岀血。

2.2 给药方法

万古霉素(稳可信，美国礼来公司生产)1次500 mg，1日2～4次，静脉滴注，疗程5～14 d;去甲万古霉素(万迅，华北制药公司生产)1次400 mg，1日 1～3次，静脉滴注，疗程 4～18 d。37例联合应用至少1种抗菌药药，其中17例联用氟康唑、11例联用头孢哌酮/舒巴坦、8例联用左氧氟沙星、6例联用亚胺培南/西司他丁、3例联用哌拉西林/他唑巴坦等。

2.3 血药浓度监测

42例患者中有12例监测了谷浓度，取样时间为用药的第4 ～5 d。其中谷浓度 ＜5 mg·L-1的1例;5 ～10 mg·L-1的5例;10～15 mg·L-1的 3例;＞15 mg·L-1的 3例。谷浓度 ＞15 mg·L-1的3例患者均属于肾功能衰竭期。

2.4 病原学检查

所有病例均有做细菌培养。痰培养阳性25例，阳性率81%(25/31)，其中金黄色葡萄球菌15株，溶血性葡萄球菌6株，粪肠球菌及屎肠球菌各 2株;尿培养阳性 8例，阳性率80%(8/10)，其中屎肠球菌6株，金黄色葡萄球菌2株;皮肤分泌物培养溶血性葡萄球菌阳性1例;血培养溶血性葡萄球菌阳性2例;药敏试验对万古霉素100%敏感。

2.5 肾功能改变

根据Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率(Ccr):Ccr={［140-年龄(岁)］×体重(kg)×F］}/Scr(μmol·L-1)。对于女性，F=1.04;对于男性，F=1.23。

对于肾功能代偿期和肾功能失代偿期患者，应用万古霉素类抗菌药物前后Scr、BUN、Ccr比较均无显著性差异。而肾功能衰竭期患者应用万古霉素类抗菌药物前后 Scr和Ccr比较差异有显著性意义，万古霉素类抗菌药物治疗前后肾功能指标的变化见表1。

表1 万古霉素类抗菌药物治疗前后Scr、BUN、Ccr的变化Tab 1 Levels ofScr，BUN and Ccr before and after treatment withvancomycin

3 讨论

本次调查的患者多数为老年人，平均年龄(68.8±9.9)岁。相关的研究结果指出，老年人Scr在实验室测定正常值范围内，Ccr仅为年轻人的61.5%［3］。Ccr可以定量准确地反映肾小球受损情况，其数值的大小与年龄、体重、性别密切相关。美国肾脏基金会于2002年制定的《K/DOQI慢性肾脏病临床实践指南》建议使用估算法测定肌酐清除率，即先测定肌酐值，再参考一些可变因素如性别、年龄、体重、身高等，带入公式计算肌酐清除率。指南推荐成人使用MDRD或Cockcroft-Gault公式估算，认为这是评价肾小球功能的最好指标。本文以Cockcroft-Gault公式计算患者的肌酐清除率，慢性肾衰竭分期也以肌酐清除率为标准。

对患者应用万古霉素类抗菌药物前后肾功能变化的分析表明，处于肾功能衰竭期(Ccr为10～20 mL·min-1)的患者用药前后Scr显著升高，Ccr则显著下降。提示当患者肾功能已较差时，万古霉素类抗菌药物会导致肾功能的明显损害。肾毒性是万古霉素类抗菌药物较严重的不良反应，而该类药物80%～90%由肾脏排泄，肾功能不全时导致药物清除率减少，药物在体内蓄积，使血药浓度升高，增加不良反应的发生。有Meta分析表明，对于肾功能不全或者合并使用其他肾毒性药物的患者，万古霉素的治疗药物监测是必要的［4］。文献报导万古霉素的血药浓度与肾毒性有相关性，当谷浓度超过15 mg·L-1时，会导致肾功能明显下降［5］。本次调查结果与其一致，3例谷浓度＞15 mg·L-1的病例都是肾功能衰竭期患者，用药前后肾功能有显著性降低。42例患者中仅有12例做了血药浓度监测，占28.6%，表明我院临床对万古霉素类抗菌药物的血药浓度监测尚不够重视。如1例76岁女性患者，慢性肾衰竭伴肺部感染，静脉滴注去甲万古霉素，1次400 mg，1日2次，连续用药 13 d，未监测血药浓度。用药前 Scr为213 μmol·L-1、BUN 为 14.2 mmol·L-1、Ccr 为14.06 mL·min-1，用药 后 Scr 为 281 μmol·L-1、BUN 为28.4 mmol·L-1、Ccr 为10.66 mL·min-1，停药后肾功能不能恢复。

综上所述，万古霉素类抗菌药物用于有适应证的慢性肾衰竭患者，需提防其对患者肾功能的进一步损害，特别是处于肾功能衰竭期的患者，更应重视血药浓度监测，适当调整给药剂量、间隔时间，实施个体化治疗方案。

［1］ 桑福德.热病:桑福德抗微生物治疗指南(新译第39版)［M］.范洪伟，方卫纲，吴 东，等译.北京:中国协和医科大学出版社，2009:86

［2］ 刘 杨，吴菊芳，萧正伦，等.1031例患者应用去甲万古霉素不良反应观察［J］.中华内科杂志，2004，43(11):815.

［3］ 胡瑾瑜，施耀国，张 菁，等.万古霉素在健康老年人和年轻人的药代动力学［J］.中国抗感染化疗杂志，2003，3(3):138.

［4］ 张 弨，翟所迪，刘 芳.万古霉素治疗药物监测必要性的系统评价［J］.中国临床药理学杂志，2009，25(4):329.

［5］ 李 昕，李焕德，徐 兵，等.万古霉素治疗细菌性肺炎患者时血药谷浓度与肾毒性相关性研究［J］.中南药学，2009，7(5):352.