丹参注射液临床应用风险分析与风险控制

2011-01-29张胜东张荣太湖北省郧县人民医院郧县44500湖北天圣康迪制药有限公司郧县44500

中国医院用药评价与分析 2011年1期

张胜东，张荣太(1.湖北省郧县人民医院，郧县 44500;.湖北天圣康迪制药有限公司，郧县 44500)

丹参注射液是由丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)经提取、纯化而制成的灭菌水溶液，具有活血化瘀、通脉养心的功能，主要用于冠心病胸闷、心绞痛的治疗，还用于糖尿病并发症、肺心病、慢性肾病、脑血栓、微循环障碍性疾病等。随着丹参注射液应用研究领域不断拓展，其适应证会越来越多，应用也会更加广泛［1，2］，随之而来不良反应的报道越来越多，应用风险也日渐显现。开展丹参注射液应用风险及防控制措施的研究，认识风险影响因素，采取有效的防控措施提高治疗效益、降低风险成本是十分必要的。

1 资料与方法

在开展丹参注射液安全性再评价研究工作中，从维普医药信息资源系统(vmis)共检索到1994年7月8日—2009年1月17日，因使用丹参注射液引起不良反应的详细病例资料18篇(剔除使用药品为复方丹参注射的文献)、病例21例。对21例病例资料使用丹参注射液时的稀释液种类、给药剂量、浓度、联合或配伍用药情况以及患者健康状况、年龄和不良反应发生时间、症状及累及系统、治疗措施及逆转情况进行统计分析，以判断其风险影响因素，探讨其风险控制措施。

2 结果

2.1 给药的稀释液种类风险分析

250 mL的大容量丹参注射液不良反应发生率最高(52.4%)，其次为5%葡萄糖注射液(23.8%)和0.9%氯化钠注射液(14.3%)，见表1。文献资料对配伍后的放置时间均无记载。提示:大容量丹参注射液的安全较低，应引起注意。虽然5%葡萄糖注射液稀释液不良反应发生率较高，并不说明用5%的葡萄糖注射液作稀释液配伍的安全低，原因是在药品标准“用法与用量”中规定［1］，静脉滴注时“用5%葡萄糖注射液100～500 mL稀释后使用”，临床上用5%葡萄糖注射液作稀释剂的比例较高，在67.5%以上，远高于其他2种稀释剂。

表1 不良反应与配伍药液种类的关系Tab 1 Relationship between adverse reactions and the category of the combined physic liquor mixture

2.2 给药剂量风险分析

除1例儿童患者外，其他患者均为成人，1次给药剂量为20 mL(相当于丹参药材30 g)的不良反应所占比例最高，为28.6%，见表2(个别文献中只标注明了产品为250 mL丹参注射液，而该类注射液有2种规格，即相当于丹参药材12 g和16 g，文献标注不明确)。提示:给药剂量越大，发生不良反应的风险会增加。

表2 不良反应与给药剂量的关系Tab 2 Relationship between adverse reactions and dose administered

2.3 给药浓度风险分析

静脉滴注时浓度在0.048%～0.12%范围内，发生不良反应比例的总和为76.1%，见表3(个别文献中只标注明了产品为250 mL丹参注射液，该类注射液有2种规格，即相当于丹参药材12 g和16 g，文献标注不明确，不能计算浓度)。提示:给药浓度较大时，发生不良反应的风险增加。

表3 不良反应与给药剂量的关系Tab 3 Relationship between adverse reactions and dose administered

2.4 配伍用药风险分析

丹参注射液在联合用药时或配伍使用发生不良反应的比例较大，风险增加;所联合、配伍药物各类别的不良反应发生病例数无明显差异，见表4。

表4 不良反应与配伍用药的关系Tab 4 Relationship between adverse drug reactions and combined use of medicines

2.5 患者年龄与用药风险分析

51岁以上患者的不良反应病例占66.7%，并不说明中老年人就易发生不良反应，原因是丹参注射液主要用于冠心病心绞痛、血瘀性病症及微循环障碍性疾病，这类疾病主要是中老年人;从临床有效性研究的文献资料分析看，中老年人使用丹参注射液比例占整个人群的76.6%，远高于这一比例，见表5。不良反应与患者性别无关，但是年龄越大，脏器功能减退程度也越大，发生严重的不良反应后，危险性和救治难度也相对较高。

表5 不良反应与患者年龄、性别的关系Tab 5 Relationship between adverse reactions and patients'age and gender

2.6 患者健康状况与给药风险的关系分析

丹参注射液在临床上主要用于心脑血管疾病的患者，所以该类病例数多，并不说明该类患者的风险程度大;从患糖尿病及有严重脏器损害病例数占总患患者群的比例看，提示该类患者使用丹参注射液有不良反应增加的风险，见表6。

表6 不良反应与患者健康状况的关系Tab 6 Relationship between adverse reactions and patients'health status

2.7 不良反应发生的时间分析

丹参注射液既有在给药30 min内和给药结束60 min后发生不良反应的，也有在连续给药期间的第2次(第2 d)、第3次(第3 d)、第6次(第6 d)给药发生不良反应的，见表7。提示:丹参注射液发生不良反应的时间无规律可循，在开始给药后至治疗结束2 d内都可能发生不良反应，给药期间应全程监控与防范风险。

表7 用药后至不良反应发生时间段分析Tab 7 Time segment analysis on the adverse reactions after drug administration

2.8 不良反应症状、累及系统分析

引起变态反应的占33.3%，引起过敏性休克的占28.6%，所占比例最高，2类合计所占比例为61.9%，见表8。损害的系统主要是心血管系统或呼吸系统，或2个系统同时受到损害，病情凶险，危害较为严重，若不及时抢救，可能危及生命。症状初期都有胸闷、心慌的症状，继而出现面色潮红、大汗淋漓或畏寒、呼吸困难(或咽喉有阻塞感)、呼吸急促、心律加快、头部或面部麻木，最后导致意识模糊或丧失。因此在患者出现胸闷或胸部不适、心悸或心慌时应引起高度重视，迅速停药观察，必要时立即采取处理措施，以免延误救治时机而加重不良反应的症状。另外，在给药期间应密切观察肝、肾功能指标及皮肤、黏膜组织，如有变化或异常感觉应引起重视。

表8 不良反应症状分析Tab 8 Analysis on the symptoms of adverse reactions

2.9 不良反应的治疗措施及逆转情况分析

在应用丹参注射液治疗时，只要及时发现不良反应，立即停药，给予必要的对症治疗，基本上均能得到良好的恢复，恢复正常比例可达100%，表明风险是可以控制的。过敏反应和过敏性休克一般在通过对症治疗后4 h内可恢复正常，在2 d内恢复正常的占85.8%，见表9。恢复较慢的是肝损害1例［4］和剥脱性皮炎1例［8］，2例均在发病初期未及时发现或未引起重视，导致了较为严重的肝损害和皮肤组织损害。如致肝损害1例，用药第3 d出现了严重的肝损害症状后(如厌食、口干、多饮)，才检查肝功能;引起剥脱性皮炎的1例，患者在用药第2 d就出现了全身瘙痒，仍继续使用至5 d，病情加重至全身性剥脱性皮炎后才停药，既增加了对人体危害程度，也增加了治疗成本。

表9 不良反应的治疗方案(或措施)、逆转情况Tab 9 Treatment plan(or measures)for the adverse reactions and their changeover

3 讨论

从统计分析的结果看，丹参注射液不良反应发生率随给药剂量、给药浓度增大而增大，联合其他药物或配伍用药时不良反应发生率风险增大，患者健康状况越差、年龄越大，不良反应风险随之增大，给药期间不良反应发生时间无规律可循，不良反应会发生在给药期间的任何时间段。

从不良反应发生时间、不良反应症状、损害累及系统及药品成分和性质进行综合分析，推测其不良反应发生原理主要有4种，即过敏反应、杂质积畜性中毒反应、药理作用的副反应(扩张血管导致的出血或组织液渗出性反应)、化学刺激性反应。丹参药材含有酚性成分(酚酸、酚羟基、酚醛成分)、树脂、鞣酸、水溶性蛋白质等，在提取、浓缩、回收乙醇、灭菌等过程中，因药液多次受热、长时间受热，酚性成分可聚合产生分子量相对较大的多羟基成分，即聚合性多羟基成分。聚合性多羟基成分与鞣酸、树脂均不易被完全去除。试验研究证明聚合的多羟基成分、鞣酸、树指等极易和蛋白质发生反应［13］，形成复合体，上述成分随药液进行体内后就和体内组织蛋白结合，并获得了免疫原性，刺激免疫系统产生聚合多羟基成分、鞣酸、树脂抗体。当后续的丹参注射液不断的注射人体内时，聚合多羟基成分、鞣酸、树脂抗体立即与之结合，产生病理性免疫反应，如过敏反应、过敏性休克、及皮炎等;当产品中的水溶性植物蛋白未能彻底去除，蛋白质本身也会刺激机体产生异体蛋白的排斥性免疫反应;鞣酸、树脂，以及聚合多羟基成分还易对血管的产生刺激性，特别是药物浓度较高，或注射速度较大时，这种刺激性较为强烈，使血管产生应激反应，引起毛细血管扩张，渗出性水肿等炎症;鞣酸、树脂，聚合酚羟基成分在体内还不易分解与代谢，尤其是在损害的目标组织或目标脏器代谢功能低下(个体差异性的)，或代谢功能障碍(如肝肾功能不全的患者)，或衰退时(高龄患者)，易引起大分物质在目标脏器或组织内形成积畜性，影响目标脏器或组织正常代谢功能，引起应激反应性损害，如损害肝脏、肾脏、皮肤组织等。这种情况主要发生连续用药时间较长(如3 d以上)，并且初现时损害症状较轻，发现不及时会加重目标脏器或组织的损害程度，如肝损害1例［4］，皮肤组织损害 1例［8］;丹参注射液有扩张血管的作用，也会引起反应敏感的个体或某些敏感组织引起血管组织扩张性出血及出血性炎症反应等。

从不良反应的影响因素、治疗措施和康复情况、发生原因、原理看，只要重视并采取合理的风险防范措施，丹参注射风险是可防可控的。

4 临床风险防范与风险控制措施建议

丹参注射液的风险控制，除药品生产企业加强药学研究，提高药品质量，及时完善说明书的不良反应、配伍禁忌、注意事项外，在临床应用时，建议临床应用时注意以下问题:

4.1 使用前应进行风险评估

应用丹参注射液前，应观察患者的体质状况，询问患者的病史，用药史，过敏史，必要时检查患者的肝肾功能，对应用个体风险有一个初步的评估，风险较低的情况下，可出具处方。对肝肾功能不全者、有过敏史者、体质太差的患者一般不宜使用。高敏体质患者宜先用丹参注射液0.1 mL做皮试，反应呈阴性后方使用，阳性或者可疑阳性者应该谨慎或者不用［12］。

4.2 重视应用前的风险告知和应用期间的安全监护

丹参注射液不良反应发生时间无规律性可循，在给药30 min内、1 d、2 d、4 d、6 d时都有不良反应发生，门诊病例应慎用丹参注射液;住院患者在使用丹参注射液开始至治疗结束后的1～2 d，应全程监控，用药期间应定时观察并询问患者是否有异常感觉，若有不适时，应引起足够重视。使用丹参注射液的患者和参与治疗、护理的医务人员，在用药前应告知其可能发生不良反应及表现症状，患者应注意自身的感受，有不适症状应及时向医务人员报告;给药期间医务人员应把使用丹参注射液的患者作为重点观察对象之一，随时观察、询问患者是否有不适情况。也应对重要脏器的功能、电解质和血常规给予检查和监控制，确保一旦出现不良反应能在最短的时间被发现并得到合理救治。

4.3 防范不合理配伍用药引起的风险

合理用药，尽量减少不合理配伍，如不宜与蛋白质、多肽、右旋糖酐等大分子物质和具抗原性质的药物配伍或联合用药，不宜与其他品种的中药注射液配伍使用。对于有上述配伍和联合给药的处方，应及时请医师调整处方，确保丹参注射液配伍的合理性和联合用药的合理性。

4.4 选用质量稳定、安全性好的产品

有研究证明，不同企业的制剂，在生产工艺、产品质量、安全性等方面都有较大差异，WHO提出不同企业生产同一种产品是药物相关安全隐患问题增多的因素之一［14］。提醒医院药品管理人员及临床药师、医师，在选用药品时，要高度重视药品质量及安全性，风险较高的产品应要求生产单位提供药品质量可控性、稳定性及安全性验证信息，医院也应收集不同生产单位的药品安全性信息，作为选用依据。宜选用临床验证数据充分，安全性较高、不良反应发生率较低的市场主流产品。

4.5 谨慎选择给药剂量、给药浓度和给药速度

老年患者、体质相对较弱的患者、婴幼儿及肝、肾疾病与糖尿病患者，在必须使用丹参注射液时，更应慎重选择给药剂量、浓度和给药速度。因为丹参注射液是非急救药品，建议在不影响疗效的情况下，尽量选择较小的剂量为宜;静脉滴注时，尽量选用0.048%(丹参药材:g·mL-1)及以下的稀释浓度，如 10 mL丹参注射液稀释至500 mL，静脉滴注，滴速不宜过快，不超过40滴/min为宜。