四组分反应高效合成多取代环庚基吡啶衍生物

严晓华，吴萍

(扬州职业大学，江苏扬州225009)

吡啶环类化合物是一类重要的杂环化合物，在天然产物和合成药物中广泛存在。[1]多取代吡啶，特别是联吡啶和三联吡啶是配位化学和超分子化学的常用配体和结构单元。[2]鉴于吡啶类化合物具有广泛的用途，有关它们的合成方法的研究是有机合成的重要研究课题。[3]在多取代吡啶的各种合成方法中，有两种方法具有明显的优势。[4－6]一种是通过吡啶盐和α，β－不饱和酮在醋酸铵存在下的环加成反应;另一种通过芳香醛、苯乙酮类化合物在醋酸铵或者尿素存在下的Hantzsch反应。在上述这两种反应中，如果使用环酮参加反应，将得到环烷基并联的吡啶类化合物，目前文献报道的合成方法中，主要使用环戊酮和环己酮衍生物，得到五元或六元环并啶类化合物。[7，8]而使用其它环酮参加反应的事例非常少。[9，10]因此，结合笔者在微波化学合成方面的研究，[11，12]报道通过使用环庚酮和溴代对苯基苯乙酮吡啶盐以及醋酸铵在微波加热条件下，一步合成多取代环庚基并联的吡啶衍生物。

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

化合物熔点用显微熔点仪测定，温度未效正。红外光谱用Bruker Tensor 27光谱仪测定(KBr压片)。H和C NMR谱在Bruker AV－600核磁共振仪器上测定，CDCl3作为溶剂。质谱在Fennigan LCQ Deca XP MAX液质联用仪上测定。单晶结构分析在Bruker Smart CCDC APEX－2仪器上进行。单晶结构数据已经提交国际晶体学会(4b:CCDC 675334;4f:CCDC 675335)。微波反应采用陵江LMMC－201微波反应器。

试剂均为分析纯，溴化对苯基苯乙酮吡啶盐通过吡啶和α－溴代对苯基苯乙酮在乙腈中加热反应合成。

1.2 环庚基并联吡啶衍生物(4a－4f)的合成步骤

在50mL烧瓶中分别加入溴化对苯基苯乙酮吡啶盐(2.0mmol，0.315g)，芳香醛(3.0mmol)，环庚酮(1.5mmol)，醋酸铵(3.0g)和醋酸(5.0mL)。混合物微波加热5－8min(260W)。加入50mL水，生成的固体通过过滤收集为粗产品。再用氯仿和乙醇混合溶剂重结晶得纯品。

2 结果和讨论

2－p－联苯基－4－p－氯苯基－10－p－氯苯亚甲基环庚基并联吡啶(4a):63%，mp.84℃.IR(KBr)υ:3423(m)，3028(w)，2918(s)，2854(m)，1577(s)，1533(m)，1509(vs)，1424(m)，1259(m)，1180(w)，1111(w)，1011(vw)，898(w)，846(m)，815(vs)，765(s)，730(m)cm－1.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ:8.15(d，J=8.4Hz，1H，PhH)，8.07(d，J=8.4Hz，1H，PhH)，7.71～7.65(m，4H，PhH)，7.54(s，1H，PyH)，7.47～7.43(m，6H，ArH)，7.38～7.35(m，3H，PhH)，7.31(d，J=8.4Hz，2H，ArH)，7.15(s，1H，=CH)，2.79(t，J=5.4Hz，2H，CH2)，2.73(t，J=5.4Hz，2H，CH2)，1.91～1.87(m，2H，CH2)，1.82～1.78(m，2H，CH2).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ:162.3，159.6，151.7，150.9，146.9，142.2，139.4，138.6，136.3，134.1，132.0，130.6，128.6，126.8，125.0，117.9，117.0，37.7，30.3，27.6，25.9，24.7.MS:m/s=531.73.

2－p－联苯基－4－p－甲苯基－10－p－甲苯亚甲基环庚基并联吡啶(4b):60%，mp.146℃.IR(KBr)υ:3423(m)，3024(w)，2922(s)，2852(m)，1775(w)，1651(w)，1539(m)，1487(s)，1454(m)，1091(m)，1011(w)，828(w)，764(m)，731(w)，695(m)cm－1.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ:8.16(d，J=7.8Hz，2H，PhH)，7.70(d，J=7.8Hz，2H，PhH)，7.66(d，J=7.8Hz，2H，PhH)，7.57(s，1H，PyH)，7.45(d，J=7.2Hz，4H，ArH)，7.35(t，J=6.6Hz，1H，PhH)，7.28(br，4H，PhH，ArH)，7.21(d，J=7.8Hz，2H，ArH)，7.15(s，1H，=CH)，2.84(s，2H，CH2)，2.75(t，J=5.4Hz，2H，CH2)，2.43(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，CH3)，1.90(s，2H，CH2)，1.81(s，2H，CH2).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ:161.4，152.9，149.4，140.2，137.4，136.6，135.9，134.4，131.1，130.0，128.7，128.2，126.7，119.4，31.8，29.2，27.4，26.3，20.6.MS:m/s=491.67.

2－p－联苯基－4－p－甲氧基苯基－10－p－甲氧基苯亚甲基环庚基并联吡啶(4c):66%，mp.160℃.IR(KBr)υ:3029(vw)，2929(w)，2833(w)，1604(m)，1576(w)，1509(vs)，1457(m)，1367(m)，1292(vs)，1250(s)，1113(w)，1034(m)，897(vw)，828(m)，766(w)，732(vw)，697(w)cm－1.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ:8.17(s，2H，PhH)，7.70(s，2H，PhH)，7.66(s，2H，PhH)，7.56(s，1H，PyH)，7.50(s，2H，ArH)，7.44(s，2H，ArH)，7.31(m，3H，PhH)，7.14(s，1H，=CH)，7.01(s，2H，ArH)，6.94(s，2H，ArH)，3.87(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，2.83(s，2H，CH2)，2.76(s，2H，CH2)，1.90(s，2H，CH2)，1.82(s，2H，CH2).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ:162.0，159.3，158.4，153.5，149.7，141.9，140.8，138.5，132.4，131.4，130.7，130.5，130.0，128.8，127.3，120.1，113.8，113.6，55.3，55.2，29.8，27.9，26.9，26.4.MS:m/s=523.87.

2－p－联苯基－4－苯基－10－苯亚甲基环庚基并联吡啶(4d):52%，mp.86～87℃.IR(KBr)υ:3439(m)，3026(w)，2922(s)，2852(w)，1579(m)，1537(m)，1488(m)，1446(m)，1188(w)，1115(w)，1074(w)，1004(w)，843(m)，763(s)，733(w)，697(s)cm－1.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ:8.31(d，J=8.4Hz，2H，PhH)，8.18(d，J=8.4Hz，1H，PhH)，7.95(s，1H，PhH)，7.77(d，J=8.4Hz，2H，PhH)，7.72～7.66(m，5H，ArH)，7.59(s，1H，PyH)，7.56(d，J=7.2Hz，2H，ArH)，7.48(t，J=7.2Hz，3H，PhH)，7.41～7.37(m，3H，ArH)，7.20(s，1H，=CH)，2.84(s，2H，CH2)，2.75(t，J=6.0Hz，2H，CH2)，1.93～1.91(m，2H，CH2)，1.83～1.81(m，2H，CH2).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ:161.9，157.1，153.5，150.3，143.8，141.8，141.3，140.7，140.1，139.1，138.5，137.9，131.9，130.7，1239.4，128.2，127.6，127.2，120.1，117.1，29.0，28.0，26.9，26.7.MS:m/s=463.73.

2－p－联苯基－4－p－二甲氨基苯基－10－p－二甲氨基苯亚甲基环庚基并联吡啶(4e):50%，mp.113℃.IR(KBr))υ:3443(m)，3028(vw)，2918(m)，2848(w)，1608(s)，1519(s)，1483(w)，1441(m)，1383(m)，1353(m)，1225(w)，1164(w)，1007(w)，946(w)，817(m)，732(w)cm－1.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ:(ppm)8.17(s，1H，PhH)，8.07(s，1H，PhH)，7.69～7.65(m，4H，PhH)，7.57(s，1H，PyH)，7.35(br，4H，ArH)，7.30～7.25(m，3H，PhH)，7.10(s，1H，=CH)，6.88～6.76(m，4H，ArH)，3.03(s，12H，N(CH3)2)，2.86(s，2H，CH2)，1.91(s，2H，CH2)，1.82(s，2H，CH2)，1.69(s，2H，CH2).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ:164.0，153.9，150.0，140.9，139.0，134.3，130.6，129.9，127.3，127.1，119.7，112.0，40.5，32.5，29.6，28.1，26.3.MS:m/s=550.13.

2－p－联苯基－4－p－溴苯基－10－p－溴苯亚甲基环庚基并联吡啶(4f):60%，mp.212℃.IR(KBr)υ:3029(vw)，2919(w)，2852(w)，1574(m)，1530(m)，1484(vs)，1424(m)，1215(w)，1117(w)，1072(m)，1006(s)，898(w)，848(m)，821(s)，764(s)，694(m)cm－1.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ:8.15(d，J=6.6Hz，2H，PhH)，7.71(d，J=6.6Hz，2H，PhH)，7.65(d，J=6.0Hz，2H，PhH)，7.61(d，J=6.6Hz，2H，ArH)，7.54(s，1H，PyH，)，7.52(d，J=6.6Hz，2H，ArH)，7.46(s，2H，PhH)，7.41(d，J=6.6Hz，2H，ArH)，7.36(s，1H，PhH)，7.25(s，2H，ArH)，7.12(s，1H，=CH)，2.79(s，2H，CH2)，2.71(s，2H，CH2)，1.89(s，2H，CH2)，1.80(s，2H，CH2).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ:161.7，153.8，149.0，144.4，141.5，140.7，138.9，138.2，136.6，131.7，131.0，130.5，128.9，127.4，127.3，127.1，122.3，120.9，119.9，29.7，27.9，26.8，26.5.MS:m/s=621.80.

最近我们发现苯乙酮吡啶盐、芳香醛和环酮在醋酸铵存在下加热反应，高产率地生成了连有芳亚甲基的2，4－二芳基－5，6－环烷基并联吡啶衍生物。[11]在反应过程中，环戊酮和环己酮的反应非常迅速，一般微波加热3min反应即可以完成。但是环庚酮的反应速度明显降低，这表明环的大小对反应有重要影响。因此，使用对苯基苯乙酮吡啶盐和芳香醛、环庚酮在醋酸铵和醋酸体系在微波加热情况下，反应时间需要适当延长，一般反应5－8min，反应就可以完成，得到了6个多取代环庚基并联吡啶衍生物(4a－4f)，产率在50%－66%之间(Scheme 1)。含有吸电子基团或含有供电子基团的芳香醛的反应活性相似，都能够很好地参加反应，需要指出的是，通过微波加热反应得到的反应产物(4a－4f)纯度较高，不需要通过柱层析等分离步骤，仅通过重结晶就可以得到的纯品。在生成的化合物(4a－4f)中都连有一个芳亚甲基取代基，这表明有两分子的芳香醛参加反应。因此，该四组分反应是通过一系列的串联反应完成的。在反应过程中，环庚酮先和两分子芳香醛进行羟醛缩合，生成双芳亚基环庚酮，然后和吡啶盐发生Michael加成反应形成1，5－二酮，后者和醋酸铵缩合关环，再通过在空气中氧化脱氢，形成吡啶衍生物。

4a:R=p－Cl，4b:R=p－CH3，4c:R=p－CH3O，4d:R=H，4e:R=p－N(CH3)2，4f:R=p－Br Scheme 1环庚基并联吡啶衍生物4a－4f的合成

环庚基并联吡啶衍生物4a－4f的结构经过IR，1H、13C NMR谱，HPLC－MS谱的分析证明。例如化合物1a的1H NMR谱在7.54ppm出现吡啶3－位氢的吸收信号，环庚基中余下的四个亚基信号发表在2.79，2.73ppm呈现三重峰，在1.91－1.87，1.82－1.78 ppm范围内显现两个多重峰。其它化合物也呈现类似的1H NMR谱，通过用X－衍射方法测定了两个代表性化合物4b，4f单晶结构，进一步证明了合成的环庚基并联吡啶衍生物的结构分析。化合物4b，4f单晶分子结构图分别为图1和图2.由图1可以看出，在4b的分子结构中2－位的联苯基和4－位的对甲苯基平面都和吡啶环平面形成一定的夹角。同样，联苯基的两个苯环也不在一个平面，其两面角为44°，七元环以扭船式构象存在。

3 结论

本文发展了一种微波辐射加热的四组分反应反应，提供了一种合成多取代环庚基并联吡啶的简洁合成方法。反应具有原料简单易得、快速高效、操作简单和分离方便等特点。可以广泛用于合成复杂的含氮化合物的合成反应中。

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