具分布时滞的HIV感染模型稳定性分析

李国强，朱惠延

(南华大学数理学院，湖南衡阳421001)

1 引言

目前国内外生物动力学的研究进展迅速，大量的数学模型被用于分析各种各样的病毒生物动力学及受其影响的相关问题［1－5］。在对HIV感染药物治疗研究方面，A.S.Perelson［6］引入了数学模型，但模型没有考虑逆转录酶抑制剂的作用，同时也没有考虑病毒感染健康细胞到感染细胞能产生病毒体之间的时滞τ，文献［7］将τ视随机变量并取τ的概率分布函数f(τ)取为:

在治疗期间，一般来说病人体内的健康细胞的数量会随时间的增加而增加，但这也给病毒细胞再度繁殖提供了条件。为考虑该情况，文献［5］在A.S.Perelson引入的数学模型基础上引入健康细胞浓度函数T(t)，得到如下模型:

其中:T(t)表示健康细胞在t时刻的浓度;T*(t)表示已经被感染的CD4+T细胞在t时刻的浓度;VI(t)表示具有传染性的病毒细胞在t时刻的浓度，这些病毒不受蛋白酶抑制剂的影响;VNI(t)表示不具有传染性的病毒细胞在t时刻的浓度，这些病毒在蛋白酶抑制剂的作用下不能成熟为传染性病毒;nrt表示逆转录酶的药效;nP表示蛋白酶抑制剂的药效;k表示病毒与健康细胞结合强度;N表示一个感染细胞在裂解后产生的病毒数;T0表示健康细胞的浓度;δ、c分别表示被感染细胞、病毒的死亡率，s表示健康细胞的产生率，dT表示健康细胞的死亡率。

模型(1.1)能较好的体现在药物治疗下HIV感染的特性。然而，在生物学上，这都忽视了免疫系统的作用。临床研究发现，机体感染HIV时，免疫系统的反应是广泛的，其中包括非特异性免疫，特异性免疫，体液免疫，细胞免疫，即整个免疫系统均被激活。许多研究资料表明:在HIV感染的进程中特异的CTL免疫反应对疾病的影响较大。体内的T淋巴细胞通过作用于病毒感染的细胞，而在抗病毒防御机制中起作用，能直接杀死感染细胞，他们是限制病毒在体内复制的主要宿主免疫因子。在文献［8，9，10］中作者对CTL免疫反应的相关模型进行了研究，考虑了离散时滞情形并得到了较好的结果。本文在模型(1.2)的基础上，考虑CTL免疫反应因素，同时忽略不具有传染性的病毒VNI( t)方程，得到如下具分布时滞的HIV感染模型:

其中Z(t)表示CTL免疫细胞在t时刻的浓度，a表示免疫细胞和感染细胞的结合强度，p表示在免疫细胞的作用下感染细胞的清除率，w表示免疫细胞的死亡率。

2 解的正性与有界性

设 X=C(［－τ，0］，R)表示从［－τ，0］到R的连续函数全体所形成的Banach空间，对∀φ(θ)∈C，∥φ∥=系统(1.2)的初始条件取为:

由时滞微分方程的相关定理(［11］，第二章定理2.2)，可得系统(1.2)在初始条件(2.1)下存在唯一解。令(T(t)，T*(t)，V(t)，Z(t)) 为系统(1.3)对应初始条件(2.1)的解。

定理2.1 在初值条件(2.1)下，系统(1.2)的所有解都为正，且存在一个M ＞0，使得在充分大的时间t后，有

T(t) ＜M，T*(t) ＜M，V(t) ＜M，Z(t) ＜M成立。

证:首先证明在初始条件(2.1)下系统(1.3)的所有解都为正。通过解系统(1.2)的每个方程，分别得:

显然有T(t)＞0，下证T*(t)＞0.不妨假设存在t1＞0，(t1＞0为第一个穿过T*轴使得T*(t)＜0的点)且满足T*(t)=0.由系统的第二个方程有:

当t＜t1时有T*(t)＞0，当t＞t1时有T*(t)＜0.不妨令t2=t1－τ，则t2＜t1，则有T*(t2) ＞0，任取［a，b］⊂［0，t1］。

i)若T在［a，b］上为减函数，由积分第二中值定理有:∃ζ∈［a，b］使得:

ii)若T在［a，b］上为增函数，由积分第二中值定理有:∃ϑ∈［a，b］使得:

要在［a，b］上使得 T*(t1) ＜0，则必须有 V(t1－τ)＜ 0，且

当 t∈［0，t1］时，有 T*(t) ＞ 0.因为 t1－ τ ∈［0，t1］则有V(t1－ τ) ＞0，与前面矛盾，又由［a，b］的任意性，故有T*(t1)＞0恒成立。即不存在满足条件的t1，故有T*(t)＞0.

由T*(t)＞0.及初始条件，易证Z(t)＞0.

下证有界性:令:

则有:

取 q=min(dT，δ，c) ，则有:

又 T(t)，T*(t)，V(t)，Z(t) 均 为 正，则 有 T(t)，T*(t)，V(t)，Z(t) 最终有界。

3 平衡点的稳定性分析

令系统(1.2)的各方程等于零求解得到系统(1.2)的三个平衡点:

当R0＜1时，未感染平衡点E0是唯一的平衡状态，对应游离病毒趋向灭绝的状态;

2现，对应健康细胞浓度、感染细胞浓度、传染性病毒浓度、无传染性病毒浓度及免疫细胞浓度都为正。

3.1 平衡点E0的全局渐近稳定性

定理3.1 当R0＜1时，平衡点E0是全局渐近稳定的。

证 定义如下的lyapunov泛函:E1出现，其对应的健康细胞浓度、感染细胞浓度、有传染性病毒浓度和无传染性病毒浓度都为正，但没有免疫应答;

且T(t)，T*(t)，V(t)，Z(t)都为正，那么当 R0＜ 1有V'∣(1.2)≤ 0 成立，

3.2 平衡点E1的全局渐近稳定性

证 定义如下的lyapunov泛函:W=W1+W2

其中:H(0) =1，H(∞) =0，dH(t) = － gnb'(τ).则有:

3.3 平衡点E2的局部渐近稳定性

系统(1.3)在平衡点E2的线性化系统为:

由(3.3)得到:

则系统(3.3)的特征方程为:

因为:

不妨令方程(3.3.3)的两根为 λ1、λ2，当 R0＞ 1+时，则:

故当方程(3.3.3)的两根均为负，且A ＞ 0，δ+p＞0，所以当τ=0时，系统(1.2)在平衡点 E2是局部渐近稳定的。

引理 3.1［8］记 L(λ)=P(λ)/K(λ) ，如果对所有的y都有，则没有纯虚根。

4 结论

本文讨论了一类含CTL免疫应答的具分布时滞的HIV感染模型。讨论了该模型平衡点的稳定性。具体而言，当基本再生数R0＜1时，得到了未感染平衡点E0的全局渐近稳定性;当时，感染无免疫平衡点E1出现，且平衡点E1是全局渐近稳定的;当R0＞1+时，感染免疫平衡点E出现，CTL免疫应答2的启动使得动力学性态变得复杂，病毒免疫平衡点稳定、不稳定和周期波动都可能出现。这也给理论分析带来了一定的难度，这恰好体现了CTL免疫应答在HIV感染模型研究中的重要性。本文只得到了E2的局部渐近稳定性，但没有得到E2的全局性结果，这些工作留待以后研究。

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