交泰安神滴丸的成型工艺参数优化

2011-01-25张坤水陈逸生申楼

中成药 2011年7期

张坤水，陈逸生，申楼

(1.中山大学孙逸仙纪念医院南校区门诊部，广东广州510120;2.中山大学附属第五医院药学部，广东珠海519000;3.广东药学院药物研究所，广东广州510006)

古方交泰丸出自明代韩懋的《韩氏医通》一书，名见清代《四科简效方》，由黄连、肉桂两味药组成。本方药味虽简，但配伍独特，二药寒热相伍，体现清温并用之法，且以清为主，功能清心除烦，引火归元，交通心肾，对心肾不交之失眠有显著疗效。

现代药理研究表明，交泰丸具有显著镇静催眠、抗抑郁作用［1-3］，另外对心血管系统、糖尿病也有一定的作用［4-5］。目前对交泰丸的化学成分、药理及临床研究报道较多。而对其制剂研究报道较少。传统丸剂服用量大且服用不方便，生产工艺不科学，影响了该方剂的临床应用。滴丸剂具有生物利用度高、起效快、制备简便等特点，属于速效制剂范畴，因此将该传统丸剂改制成滴丸剂具有较大的应用前景。本试验对交泰安神滴丸的工艺进行了试验研究。

1 仪器与试剂

DW J-2000S-D滴丸试验机(烟台百药泰中药科技发展有限公司)，超临界流体萃取装置(江苏华安科研仪器有限公司)，RE52-05旋转蒸发器(上海亚荣生化仪器厂)，电子天平(德国Satorius公司)，ZBS-6E智能崩解试验仪(天津大学无线电厂)。黄连、肉桂药材提取物(自制)，聚乙二醇4000、6000(广州市盛强化工有限公司)，液状石蜡(广州市创博化工有限公司)，二甲硅油100、200、300、500(广州市新盛化工有限公司)。

2 方法与结果

2.1 提取物的制备肉桂参考文献［6］采用超临界流体萃取法提取。将肉桂药材粉碎，过20目筛，置仪器中萃取，萃取压力15 MPa，萃取温度40℃，解析压力8 MPa，解析温度为50℃。提取3次出油率平均为4.85%;黄连参考文献［7-8］采用乙醇回流提取，取黄连药材粉碎成粗粉(20目筛)，加8倍量50%的乙醇回流提取3次，每次1.5 h，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩得稠膏，80℃干燥至恒质量得干膏，3份提取得膏率平均为21.18%。干膏粉碎，过100目筛，备用。

2.2 原料与基质混合方式的考察制剂原料黄连提取物为粉末，肉桂提取物为油状物，基质PEG4000、6000为片状颗粒。根据原辅料的物理形态，采用以下两种方法混合原料和基质。方法1:基质(PEG4000)水浴90℃熔融后，依次加入黄连提取物和肉桂油，搅拌均匀，即得;方法2:将黄连提取物和基质混合，水浴熔融后加入肉桂油，搅匀，即得。结果发现采用第2种方法混合较容易，混合均匀所需时间短，且混匀后料液的流动性好，最终确定采用将黄连提取物与基质混合、熔融后再加入肉桂油搅拌混匀的方式制备料液。

2.3 载药量与基质种类的确定滴丸的载药量越大，则相同给药剂量的情况下，病人的日服用量越小，病人的顺应性也越好。而载药量和基质的选择除了影响滴丸的成型外，还会影响滴丸的硬度。根据已往经验，分别选择20%、25%、30%3种载药量进行考察，基质选用PEG4000、6000及两者不同比例的混合物。称取适量基质与药物，按2.2项下确定的方式制备料液，水浴90℃保温，观察流动性，冷却后，观察硬度。结果见表1。

表1 载药量及基质种类选择

从表1可以看出，载药量达30%时，由于原料的比例太大，导致料液的流动性差，且成品的硬度差。载药量降到25%，通过调整基质的比例，可以兼顾料液的流动性和成品的硬度。通过上述试验，确定本制剂的载药量为25%，基质为PEG4000和PEG6000等量混合。

2.4 冷却剂的筛选PEG4000和PEG6000均为水溶性基质，一般选择液体石蜡或甲基硅油等非水溶性介质作为冷却剂，为了使滴丸成型较好，料液比重应该略大于冷却介质的比重，但不可过大，否则滴丸在冷却液中沉降速度太快，影响滴丸的成型。考察液体石蜡和不同黏度甲基硅油的冷却效果，将熔融后的药液滴入盛有冷却剂的容器(液面高50cm)中，观察液滴在不同冷却剂(室温)中的情况。结果见表2。

表2 冷却剂选择试验

研究结果发现，液滴在液体石蜡中迅速跌落，来不及收缩圆整，结果成扁形，不适合作为本制剂的冷却剂。改用甲基硅油作为冷却剂，液滴在冷却剂中缓缓下沉，且随着甲基硅油黏度的增加，下沉速度减慢。由于沉降速度减慢，液滴能在到达底部前充分收缩圆整，考虑到沉降速度太慢也会影响成品的产率，因此将黏度最小的甲基硅油(100黏)作为冷却剂。

2.5 滴丸大小的确定滴丸的粒质量取决于滴头口径的大小。将熔融后的料液加入滴丸机的料液罐，分别安装不同口径的滴头进行试验。结果发现随着滴头口径的增大，所制滴丸的粒质量也越大。粒质量越大，相同服用剂量下，服用粒数也越少，患者的顺应性也越好。但粒质量过大，滴丸的圆整度就会差。因此在保证滴丸圆整度的情况下，兼顾制剂的服用剂量，选择较大的滴头口径，使每次服用相对较少的粒数，可取得较好的效果。根据本制剂的日服用量，选择4.0 mm口径的滴头，可使滴丸的质量控制在40 mg左右。

2.6 滴速选择预实验滴丸丸质量与成型会受到滴制过程中滴速的影响。从生产的角度考虑，滴速越快，单位时间内的产量越高。但滴速太快，会影响滴丸的成型，也会对丸质量产生一定的影响。通过控制滴头的阀门开关，选择不同的滴速进行试验，观察滴丸的成型情况。结果见表3。

由结果可看出，滴速宜小于40滴/min，考虑到滴速较快利于生产，所以初步选择滴速范围应在(30～40)滴/min。

2.7 正交试验筛选最佳滴制工艺为确定本制剂的最佳制备工艺，在预试验的基础上，以料液温度、滴速、冷却温度、滴距为影响因素，利用L9(34)正交表进行试验(每个实验号平行试验3次，取平均值)，因素水平表见表4。

表3 滴速选择预试验

表4 因素水平表

参考相关文献［9-12］，以滴丸的质量差异变异系数、溶散时限及圆整度做为指标，对滴丸的制备工艺参数进一步优化。丸质量差异变异系数(A)、溶散时限(B)分别按《中国药典》2010年版一部规定的质量差异限度、崩解时限项下进行;圆整度(C)为滴丸最短径与最长径的比值。根据各个指标的重要程度分别确定其权重系数为0.3、0.3和0.4进行加权评分，综合评分公式为:

结果见表5～6。

表5 正交设计实验结果

表6 方差分析表

从以上分析结果可以看出，各因素对滴丸成型影响大小顺序为A＞C＞B＞D，其中因素A和C具有显著性意义。通过以上试验研究，初步筛选出该滴丸的最佳成型工艺参数为A3B2C2D2，即料液温度85℃，滴速35滴/min，冷却温度12℃，滴距6 cm。

2.8 最佳工艺验证试验按以上初步确定的最佳工艺参数连续制备3批成品，并进行相关的质量检查，结果见表7。

表7 验证试验结果

3 讨论

3.1 在研究过程中发现，冷却液的温度对滴丸的圆整度影响较大，温度太低，滴丸收缩速度太快，还未收缩圆整就已凝结成型，成品往往呈拖尾状。料液温度太高会使滴丸收缩冷凝不充分，导致滴丸硬度不够。参考相关文献［9］，实验过程中曾采用梯度冷却的方法，冷却剂上部30～40℃，下部8℃左右，所得滴丸成型较好。但考虑到梯度冷凝的方式在大生产中操作难度较大，因此未能采用该方法。

3.2 本制剂原料黄连提取物为浸膏粉，为了使药粉在滴丸中分散均匀，试验中将药物干浸膏粉碎并过筛，小试中将药物过100目筛，从而保证了每粒滴丸中所含的生药量是一致的。

3.3 所制滴丸成品为黄褐色，色泽均匀，外观圆整，硬度合格，平均丸质量约为40 mg/丸。连续3批试制产品均符合规定，说明工艺稳定可行。

［1］全世建，林杏娥，刘妮.交泰丸不同配伍比例的药效学研究［J］.中药材，2006，29(2):164-166.

［2］余运龙，全世建.交泰丸对PCPA失眠大鼠大脑r-氨基丁酸及受体的影响［J］.时珍国医国药，2010，21(6):1417-1418.

［3］吴琨，时京珍，曲莉莎，等.交泰丸抗抑郁作用的药理实验研究［J］.贵阳中医学院学报，2009，31(5):29-31.

［4］许凤云，孙曙光，苗明三，等.交泰丸对心血管系统的影响［J］.河南中医，1992，12(6):266-267.

［5］龚艳琳，陆付耳，董慧，等.交泰丸及其单味药对大鼠2型糖尿病的治疗作用［J］.中国医院药学杂志，2010，30(5):356-360.

［6］朱日然，李启艳.超临界CO2萃取肉桂挥发油的研究［J］.中成药，2006，28(8):1218-1220.

［7］马云淑，阮志国，余华.黄连解毒汤提取工艺及其滴丸制备的研究［J］.中国实验方剂学杂志，1998，5(4):1-2.

［8］张乐佳，夏新华.黄连提取工艺的研究［J］.中成药，2001，23(6):398-400.

［9］韩亮，郭晓玲，孟青，等.宣肺咳喘滴丸的成型工艺研究［J］.广东药学院学报，2009，25(2):123-125.

［10］倪健，阎萍.舒胸滴丸制备工艺研究［J］.中草药，2003，34(12):1087-1089.