重症单核细胞增多性李斯特菌脑膜脑炎1例

刘袁媛，张文宏，王冯滨

1. 上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心，上海 201508； 2. 复旦大学附属华山医院感染科，上海 200040

单核细胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes，LM，亦称产单核细胞李斯特菌)为食源性致病菌，可引起血流感染及中枢神经系统感染，病死率高。近年来欧美国家常有发生，国内报道较少。李斯特菌脑膜脑炎与其他细菌性脑膜炎、结核性脑膜炎、隐球菌脑膜炎及病毒性脑膜脑炎相比，临床表现、治疗及转归仍有差别。本文报道1例治疗成功的重症李斯特菌脑膜脑炎，并总结该病的临床特点、危险因素及治疗转归。

1 临床资料

患者，女性，41岁，菲律宾籍，因“发热、头痛2周”于2010年11月10日由外院转入我院。患者于2010年10月25日无明显诱因出现乏力、发热，体温38 ℃，伴有头痛、恶心、呕吐(非喷射性)，到附近医院就诊，考虑“呼吸道感染”，予头孢类抗生素治疗4 d，病情无好转，仍有发热、头痛。2010年11月3～10日在外院住院治疗，头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)提示“颅内未见明显信号改变”。白细胞计数9.85×109/L，中性粒细胞55.3%。丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)/天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)252/48 u/L，C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)47.24 mg/L，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)71 mm/h，乙型肝炎病毒标志物(hepatitis B virus marker，HBV-M)阴性。胸片提示“两肺纹理增多”。纯化蛋白衍生物(purified protein derivative，PPD)试验阴性，T-SPOT.TB试验阴性。考虑“病毒性脑炎”。予阿昔洛韦、头孢曲松(罗氏芬)及甘露醇、地塞米松等治疗，无明显好转。复查白细胞计数15.22×109/L，中性粒细胞68.1%，ALT/AST 146/31 u/L。腰穿脑脊液示蛋白524 mg/L、糖2.17 mmol/L、氯化物119 mmol/L。潘氏试验(±)，隐球菌乳胶凝集试验阴性。考虑“结核性脑膜炎可能性大”，转入我院。

既往体健，否认结核接触史。出生并生长于菲律宾，在上海从事外籍家政工作。入院体检：体温36.5 ℃，发育正常，神志清，精神差，尚可应答；颈抵抗，眼裂大小不对称，左侧眼睑小且下垂，右侧眼睑闭合障碍，双侧瞳孔等大、等圆，对光反射迟钝；克氏征阴性，布氏征阴性，双侧巴宾斯基征阴性。实验室检查：入院血常规白细胞计数14.6×109/L，中性粒细胞86.4%，ALT/AST 134/24 u/L。腰穿脑脊液检查显示压力160 mmH2O，无色透明，蛋白457 mg/L，氯化物120 mmol/L，糖2.0 mmol/L(同步血糖6.7 mmol/L)；白细胞计数110×106/ L，其中多核细胞55%；一般菌涂片、抗酸染色涂片及隐球菌涂片均为阴性；乳胶凝集试验阴性。入院第2天头颅MRI提示“延髓及小脑蚓部、右侧小脑半球病变，考虑感染性病变”(图1)。胸片提示“右中上肺野炎症”。结核性脑膜炎及治疗后的化脓性脑膜炎均不能排除，予头孢曲松钠抗感染及异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺联合抗结核治疗，并予小剂量地塞米松(5 mg/d)减轻炎症反应。但患者病情逐渐加重，意识障碍加深，出现呼之不应。入院第4天复查血常规白细胞计数19.6×109/L，中性粒细胞83.5%，ALT/AST 83/28 u/L。入院第5天腰穿复查脑脊液，显示压力120 mmH2O，无色透明，蛋白342 mg/L，氯化物120 mmol/L，糖4.24 mmol/L(同步血糖13.1 mmol/L)；白细胞计数120×106/L，淋巴细胞85%；一般菌涂片为革兰阳性杆菌，抗酸染色涂片及隐球菌涂片均为阴性；乳胶凝集试验阴性；病理检查未见脱落细胞，可见淋巴细胞及中性粒细胞；脑脊液及血寄生虫抗体阴性。入院第6天脑脊液培养为革兰阳性杆菌：LM。考虑污染可能性小，结合药敏试验停用头孢曲松钠、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、地塞米松，予去甲万古霉素联合利福平抗感染治疗。入院第7天患者体温升至40 ℃，心率160次/min，呼之不应，压眶反射消失，双侧瞳孔等大、等圆，对光反射迟钝；白细胞计数12.5×109/L，中性粒细胞83.4%，ALT/AST 35/35 u/L。2010年11月18日(入院第8天)再次腰穿复查脑脊液，显示压力350 mmH2O，无色透明，蛋白514 mg/L，氯化物114 mmol/L，糖6.63 mmol/L(同步血糖8.8 mmol/L)；白细胞计数160×106/L，淋巴细胞85%。组织全院讨论后予氨苄西林钠-舒巴坦钠联合硫酸异帕米星抗感染治疗，停用去甲万古霉素及利福平。当日下午患者呼吸频率明显减少，呼吸浅慢，两肺啰音明显，血氧饱和度下降，血压下降，血气分析pH 7.18，提示“严重呼吸性酸中毒合并代谢性碱中毒”，予气管插管呼吸机辅助通气。插管后患者体温峰值逐日下降，插管后第1天复查白细胞计数10.3×109/L，中性粒细胞74%。插管后第4天患者可睁眼、微笑，两下肢有无意识性活动，自主呼吸次数仍少。插管后第5天患者再次出现高热，最高体温39.4 ℃；白细胞计数15.48×109/L，中性粒细胞82.9%；痰涂片找到革兰阴性杆菌，培养为铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)，根据药敏试验加用替卡西林钠-克拉维酸钾抗感染治疗。插管10 d后患者病情好转，拔除气管插管，停止呼吸机辅助通气。拔管后痰涂片见真菌菌丝及孢子，尿培养见白假丝酵母，加用氟康唑治疗。氨苄西林钠-舒巴坦钠联合硫酸异帕米星抗感染治疗2周后，于2010年12月3日停用氨苄西林钠-舒巴坦钠，继续替卡西林钠-克拉维酸钾+硫酸异帕米星抗感染治疗。患者体温逐渐恢复正常，自主呼吸平稳，四肢自主活动逐渐增多，左侧肢体活动较右侧多。2010年12月8日(抗感染治疗3周)，患者病情好转。复查头颅MRI提示“延髓及小脑蚓部、右侧小脑半球病变，与2010年11月12日MRI相比病灶有进展”(图2)。2010年12月11日复查白细胞计数6.32×109/L，中性粒细胞64.7%，ALT/AST41/27 u/L，血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)3.41 mmol/L，血清肌酐(serum creatinin，Scr)24 μmol/L。2010年12月12日(患者病程7周)复查腰穿脑脊液，提示脑脊液压力80 mmH2O，无色透明，蛋白742 mg/L，氯化物125 mmol/L，糖2.5 mmol/L(同步血糖5.3 mmol/L)；白细胞计数12×106/L(较前显著降低，接近正常)；一般菌、抗酸杆菌及隐球菌涂片均为阴性。患者脑脊液变化见表1。2010年12月18日(患者总病程8周，抗LM治疗4周)病情明显好转，在菲律宾医务人员陪同下回国继续治疗。出院时无发热，神志清，精神佳，可言语；右侧鼻唇沟浅，右侧角膜反射迟钝；四肢活动可，右侧肢体肌力仍较左侧弱。

图1 头颅MRI(2010年11月12日)

Fig.1 Head MRI (12 November, 2010)

图2 头颅MRI(2010年12月8日)

Fig.2 Head MRI (8 December, 2010)

2 讨论

李斯特菌属分为2群7种，广泛分布于土壤、动物等自然界中，其中仅LM(图3)对人类致病。LM为短小的革兰阳性无芽胞杆菌，陈旧培养物有时变为革兰染色阴性。该菌生长最适温度为30～37 ℃，能在普通冰箱4 ℃生长，是典型的耐冷性细菌。主要通过食入被LM污染的蔬菜、动物制品、乳制品等传播。易感人群为老年人、新生儿、孕妇及其他免疫低下人群，可引起脑膜炎、脑膜脑炎、败血症、心内膜炎等。经过治疗，总体病死率仍高达24%～62%[1-5]。该菌为胞内寄生菌，可在巨噬细胞、上皮细胞、内皮细胞、肝细胞内增殖。根据菌体抗原和鞭毛抗原不同，LM分为16个血清型，其中4b、1/2a、1/2b为主要致病血清型。近年来，LM感染在欧美国家常有发生，在法国、美国、加拿大等发达国家发病率为0.2/10万[6]。由于LM感染病死率高、危害大，并已成为全球性疾病，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)将其列为20世纪90年代四大食源性致病菌之一。

图3 单核细胞增多性李斯特菌(血平板)

Fig.3Listeramonocytogenesculture in blood plate

该患者院外急性起病，住院10 d。从头颅MRI提示“未见异常”到颅内出现明显病灶，抗病毒、抗结核治疗效果均不佳，病情进行性加重，应考虑急性化脓性脑膜炎可能大。患者在院外曾使用头孢类抗感染药物治疗，头孢类抗生素对LM无效，但有一定通过血-脑屏障的作用，故患者脑脊液常规、生化表现不典型。77%的李斯特菌脑膜脑炎患者脑神经受累[7]，其中动眼神经及面神经最易受累。该患者入院前即有右侧面部麻木、双眼水平眼震及旋转眼震、右侧中枢性面舌瘫、右面部针刺觉过敏；入院时可见双侧眼睑大小不一、左侧眼睑下垂、右侧眼睑闭合障碍，表明患者动眼神经及面神经较早受累，提示遇到类似病例应考虑到该病可能。

李斯特菌脑膜脑炎与结核性脑膜炎、隐球菌脑膜炎及其他中枢神经系统感染在临床表现、脑脊液检查结果方面较难鉴别。确诊依赖脑脊液细菌培养。当脑脊液培养见革兰阳性杆菌时不能随意判断为标本污染；当初次培养为革兰阴性杆菌，转血平板培养为革兰阳性杆菌时更应考虑到该菌感染的可能。治疗首选氨苄西林或青霉素G，第1、2、3代头孢无效；可联合使用甲氧苄啶和磺胺甲基异唑[8]，报道耐药的文献少见。有报道氟喹诺酮类、氨基糖苷类和利福平有一定抗菌作用。该患者药敏试验结果：红霉素、氯霉素、利奈唑胺、去甲万古霉素敏感；头孢曲松、头孢吡肟耐药。我们选择氨苄西林钠-舒巴坦钠(1.5 g，静脉滴注，每6 h 1次)联合硫酸异帕米星(0.4 g，静脉滴注，每日1次)，两者有协同作用；疗程2～3周，免疫功能低下者延长至6周。该患者经抗感染治疗3周病情好转，恢复意识并撤除气管插管，停止呼吸机辅助通气；但复查头颅MRI提示病灶进展，不排除合并其他病变可能。

LM感染多发生在老人、新生儿、孕妇及其他免疫低下人群，与生食及食品预加工、储存、冷藏不当等有关。由于饮食习惯不同，故欧美发达国家发病率高于亚洲国家。该患者为中年女性，免疫力正常，尚找不到易感因素。患者发病前2周曾与朋友同时食用从冰箱中取出的虾(经过微波炉加热)，并出现腹泻；发病前曾到虹桥牙病防治所行牙神经修复，这些可能均为此次发病的诱因。LM感染与现代饮食结构改变，胃溃疡、十二指肠溃疡患者增加，服用质子泵抑制剂患者增多，胃酸分泌减少，导致LM在胃中清除减少有关。另外糖尿病、慢性肝病、肝硬化增多，可能也增加了对该菌的易感性[9]。

表1 脑脊液变化

Tab.1 Changes in cerebral spine fluid

Lumbar puncture2010-11-112010-11-152010-11-182010-12-12AppearanceColorlessColorlessColorlessColorlessPressure (mmH2O)16012035080Leukocyte counting (×106/L)11012016012Classification of leukocytePolynuclear cell 55%Lymphocyte 85%Lymphocyte 85%Protein content (mg/L)457342514742Glucose content (mmol/L)2.04.246.632.5Blood glucose (mmol/L)6.713.18.85.3Chloride (mmol/L)120120114125Gram staining-+--Smear culture for Mycobacterium tuberculosis----Smear culture for cryptococcus----Culture-Listeria--Latex agglutination test for cryptococcal antigen---NDCellsNDLymphocyteLots of lymphocytesNDParasiteNDAntibody(-)NDND

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