支气管动脉灌注化疗联合胸腔灌注化疗治疗晚期中心型非小细胞肺癌的临床分析

张雪松，王 琪，王利菊

(1.大连医科大学 附属第二医院 介入科，辽宁 大连 116027; 2.大连医科大学 附属第二医院 呼吸科，辽宁 大连 116027；3.大连市友谊医院 呼吸科，辽宁 大连 116001)

肺癌是肿瘤死亡的主要原因[1-4]。根据世界卫生组织(WHO)2003年公布的资料显示，肺癌无论是发病率还是死亡率，均居全球癌症首位。而针对晚期中心型非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)，无论是采用外科手术、静脉化疗或放射治疗等方法,疗效均不理想。而支气管动脉灌注化疗(bronchial arterial infusion,BAI)结合胸腔灌注化疗对晚期中心型NSCLC的治疗提供了一种切实可行的办法。本研究分析了2008～2010年共52例晚期中心型NSCLC并伴有恶性胸水患者,先行胸腔穿刺引流及胸腔灌注化疗药物控制胸水,再行支气管动脉或其他肿瘤相关供血动脉灌注化疗治疗肿瘤后的疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

针对2008年4月～2010年4月在大连医科大学附属第二医院介入科治疗的52例晚期中心型NSCLC患者进行研究分析。其中，男性38例，女性14例，平均年龄65.52岁。右中心型肺癌22例,左肺癌30例。按病理分型鳞状细胞癌39例,腺癌13例。按2002年AJCC/UICC肺癌TNM分期ⅢB期38例，Ⅳ期14例。所有病例经胸部CT(52例)或痰培养(41例)或纤维支气管镜(48例)或肺活检病理(9例)而确诊。经检查后均存在大量胸腔积液，其中双侧7例，经脱落细胞学或病理学证实均为恶性胸水。治疗前存在不同程度肺不张、阻塞性肺炎、肺脏转移瘤(同侧转移43例，对侧肺转移9例)及胸腔淋巴结转移。初诊时无严重肝肾功能不全和严重的心脑血管疾病，无不可控制且有症状的脑转移。

1.2 方 法

1.2.1 胸腔灌注化疗方法：经胸部CT检查明确胸部情况及超声下胸水定位，穿刺送检胸水做细胞学或病理学检测证实为恶性胸水。患者采取坐位，面向椅背，两前臂置于椅背上，前额伏于前臂上，常规消毒铺洞巾，2%利多卡因2 mL于标记处自皮至胸膜壁层进行局部浸润麻醉，当针锋抵抗感突然消失后回抽注射器，可见胸水。退出注射器。选用16Ga×20 cm单腔中心静脉导管系统，注射器式穿刺针在麻醉处缓慢刺入。当针锋抵抗感突然消失并回抽注射器见胸水后，沿穿刺针进入带有刻度支撑导丝于胸腔内，退出注射器式穿刺针。经扩皮鞘扩皮后沿导丝进入中心静脉导管于胸腔内，退出导丝固定中心静脉导管，连接引流袋。首日放胸水800 mL,补充血浆200 mL(或20%人血白蛋白50 mL)，给予呋塞米20 mg利尿治疗。以后每日可放胸水800～1000 mL，并仍补充血浆或人血白蛋白及利尿治疗,以便更好的消除胸水。待中心静脉导管无胸水引出并复查超声证实胸水明显减少后，第1日经中心静脉导管注入顺铂60 mg灌注，第2日经中心静脉导管注入顺铂30 mg灌注，第3日经中心静脉导管注入顺铂15 mg灌注。每次灌注后均要嘱其翻身活动，以使药物均匀分布胸腔，同时给予水化保护肝肾功能等治疗。待行支气管动脉灌注化疗治疗肿瘤。

1.2.2 支气管动脉灌注化疗药物方法:术前2 h禁食水，会阴区常规备皮，行造影剂皮试。2%利多卡因3 mL于右股动脉搏动区域麻醉，麻醉生效后采用改良Seldinger’s技术行股动脉穿刺,穿刺成功后经动脉鞘进入5F猪尾管行降主动脉及胸主动脉造影，用5F Mike导管(部分为Cobra导管)插入单侧或双侧支气管动脉造影，明确肿瘤供血情况及有无脊髓动脉与之共干，证实安全后经导管缓慢注入DDP：80 mg/m2，VP-16：75 mg/m2灌注化疗。部分造影证实肿瘤同时存在肋间动脉、锁骨下动脉分支及胸廓内动脉供血，均需灌注化疗药物(化疗药物总量不变，根据血管供给肿瘤血液情况分配化疗药物剂量)，以保证疗效。术后常规给予水化、止吐剂、补液等支持对症等治疗，并监测肝肾功能离子及血常规等变化情况。介入术后1个月复查胸部CT查看肿瘤大小、胸水、阻塞性肺炎、肺不张及淋巴结转移等情况，并再行动脉灌注化疗(一般为2～3次治疗，每次间隔1个月)。

1.3 动脉灌注化疗药物方案

动脉灌注化疗采用以铂类为基础的2联一线化疗方案(PE方案)，VP-16：75 mg/m2，DDP：80 mg/m2。

1.4 疗效评价标准

1.4.1 Karnofsky评分:治疗后4周评价生活质量改善情况，以Karnofsky评分为标准：治疗前后评分增加≥20分者为显著改善，评价增加10分者为改善，增加<10分但未减少者为稳定，未增加或减少者为无效。

1.4.2 肿瘤评价疗效标准按WHO标准:(1)完全缓解(CR):肿瘤病灶完全缓解，持续4周以上；(2)部分缓解(PR)：肿瘤缩小50%以上，其病灶无增大，无新病灶出现，维持4周以上；(3)稳定(SD)：病灶的两径乘积缩小不足50%，或增大不超过25%，无新生病灶出现，维持4周以上；(4)进展(PD)：肿瘤增大超过25%或以上，有其他病变进展或新生病变产生。

1.4.3 恶性胸水评价标准:按照WHO的评价标准评价[5]疗效。完全缓解(CR)：治疗后胸水完全消失>4周；部分缓解(PR)：胸水明显减少(或减少>1/2)，维持≥4周；无效(CN)：未达到上述标准或胸水减少2周内又增加。

1.4.4 毒副反应:治疗后评价毒副反应，按WHO及美国NCI化疗药物不良反应评价，把毒副反应分5级：0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度及Ⅳ度。根据用药后对血液学、胃肠道反应、肝功能及肾功能影响程度进行分级。

血液学方面：血红蛋白≥100 g/L为0度，95～109 g/L为Ⅰ度，80～94 g/L为Ⅱ度，65～79 g/L为Ⅲ度，<65 g/L为Ⅳ度。白细胞≥4.00×109为0度，3.00～3.90×109为Ⅰ度，2.00～2.90×109为Ⅱ度，1.00～1.90×109为Ⅲ度，<1.00×109为Ⅳ度。

胃肠道反应方面：无恶心呕吐为0度，恶心无呕吐为Ⅰ度，暂时性呕吐为Ⅱ度，呕吐需治疗为Ⅲ度，难控制性呕吐为Ⅳ度。无腹泻为0度，暂时性<2 d为Ⅰ度，能耐受>2 d为Ⅱ度，不能耐受需治疗为Ⅲ度，血性腹泻为Ⅳ度。

肝功能方面：谷丙转氨酶≤40 IU/L为0度，41～59 IU/L为Ⅰ度，60～79 IU/L为Ⅱ度，80～99 IU/L为Ⅲ度，≥100 IU/L为Ⅳ度。

肾功能方面：肌酐≤1.25×N为0度，(1.26～2.50)×N为Ⅰ度，(2.60～5.00)×N为Ⅱ度，(5.10～10.00)×N为Ⅲ度，>10×N为Ⅳ度。

1.4.5 随访时间观察方法：经治疗后，按生存时间长短分2年以上、1～2年、半年～1年、3个月～半年及<3个月5个时间段，按不同时间段内患者生存数与参与研究病例总数得出。

2 结 果

经胸腔灌注化疗及BAI治疗后乏力症状均有好转。咳嗽咯痰、胸闷气短呼吸困难及胸痛等症状均有不同程度缓解。肺不张及阻塞性肺炎均有改善。治疗后按Karnofsky评分评价生活质量80分以上36例，占69.23%。肿瘤控制有效43例，占82.69%。恶性胸水缓解48例，占92.31%。生存时间1年以上11例，占21.15%，半年以上32例，占61.54%(见表1、图1、2)。

表1 52例NSCLC经BAI联合胸腔灌注化疗术后疗效评价

图1 2个周期BAI支气管动脉造影情况对比

图2 联合治疗前及2次联合治疗后胸部CT平扫对比情况

毒副反应:治疗过程中部分患者出现不同程度的一过性化疗药物毒副反应，以恶心呕吐为主。大部分患者无需治疗反应可自行消失，少部分患者经给予止吐、生白细胞及改善肝肾功能等治疗后毒副反应消失(表2)。

表2 化疗药物不良反应评价结果

3 讨 论

目前，针对晚期中心型NSCLC的治疗主要目的是减少患者痛苦，提高生存质量，相对延长生存时间。晚期肺癌患者大部分伴有大量恶性胸腔积液，具有明显胸闷气短甚至呼吸困难等症状，严重影响其生存质量，降低了治疗的积极性。

恶性胸水生成是晚期中心型NSCLC常见的一个并发症，具有难消除，易复发等特点。如单行恶性胸水引流治疗难以达到控制胸水复发及延缓增长速度的效果。而针对肿瘤治疗的传统方法全身静脉化疗或放射治疗在消除控制胸水方面疗效欠佳。同时，应用大剂量化疗药物所造成的毒副反应及放射治疗所造成的放射性损伤更降低了患者的生存质量，甚至因痛苦增加而使患者失去继续治疗的信心。随着医学影像学发展及DSA的出现，BAI治疗肺部恶性肿瘤的疗效及低毒副反应等优势已逐渐被临床医师所重视并为广泛应用。BAI的基本原理是基于中心型肺癌主要由支气管动脉供血[6]，其供血量占80%以上,故血液中药物容易渗入肿瘤组织[7]，这就为BAI药物控制肿瘤提供了理论依据。灌注的化疗药物通过支气管动脉直接作用于肿瘤，相比经静脉输入化疗药物具有循环时间短、靶目标明确及减少其他重要脏器化疗药物所致毒副反应等优势。动脉灌注化疗时靶器官的药物浓度为静脉给药的2～6倍,同时可减少与血浆蛋白的结合而增加游离药物浓度[8]，增加抗肿瘤效果，与经静脉途径化疗相比，具有给药剂量低，毒副反应轻等优势。

本研究分析，先采用胸腔引流并灌注化疗药物控制胸水生成，改善胸闷气短及呼吸困难等症状，增强患者治疗信心。同时，再规律行2～3次的支气管动脉(或相关肿瘤供血动脉)灌注化疗药物控制肿瘤。经治疗后，Karnofsky评分明显改善占69.23%，改善占92.31%。肿瘤控制显效占63.46%。生存时间1年以上11例，占21.15%，生存时间半年以上32例，占61.53%。经对比高于全身静脉化疗有效率35%及1年生存时间占20%[9]的相关报道。恶性胸水控制有效占92.31%。毒副反应血液学改变全部在Ⅱ度反应以内，胃肠道反应及肝肾功能损害在Ⅲ度反应以内占98.08%。故认为BAI结合胸腔灌注化疗可以提高晚期中心型NSCLC患者的生存质量及临床疗效。

BAI结合胸腔灌注化疗是一种双向治疗,共同起效。本分析结果提示：(1)与全身静脉化疗相比,动脉灌注小剂量的化疗药物就可以达到控制肿瘤所要求的药物浓度,从而更好的减缓肿瘤生长速度，延长生存期。(2)人体其它重要脏器部位的药物浓度相对较低,使得化疗药物毒副反应有所减轻，减小了晚期肿瘤患者的痛苦。(3)结合胸腔灌注化疗药物大大提高了肿瘤患者针对恶性胸水的治疗，使胸水有效控制达92.31%，大大缓解了胸闷气短、呼吸困难等症状，提高了患者的生存质量。

总之，BAI结合胸腔灌注化疗对于晚期中心型NSCLC治疗的优势在于：(1)靶目标明确，肿瘤内化疗药物浓度高；(2)使用化疗药物剂量小，对人体其他重要脏器损伤小，毒副反应轻；(3)经胸水引流并灌注化疗药物后可有效控制恶性胸水再生，协助加强肿瘤的治疗，延长生存时间，提高晚期中心型NSCLC患者的生存质量。

[1] Matteis SD,Consonni D,Bertazzi PA.Exposure to occupational carcinogens and lung cancer risk.Evolution of epidemiological estimates of attributable fraction[J].Acta Biomed,2008,79:34-42.

[2] William WL,Raj C,Bradley PC,et al.Integrative genomic analyses idenfify BRF2 as a novel lineage-specific oncogene in lung squamous cell carcinoma[J].Plos Med,2010,27(7):e1000315-29.

[3] Balaji G,Sandra A,Rupert CDY,et al.Texture analysis of non-small cell lung cancer on unenhanced computed tomography: initial evidence for a relationship with tumour glucose metabolism and stage[J].Cancer Imaging,2010，10(1)：137-143.

[4] Chandra MO,Arti S,Ruth HG,et al.Tumor necrosis factor-alpha expression in tumour islets confers a surival advantage in non-small cell lung cancer[J].BMC Cancer,2010,10:323-331.

[5] Ostrowski MJ.An assessment of the long-term result of controlling the reacculction of malignant effusions uaing intracvity bleomyan[J].Cancer,1986,7:21-28.

[6] SMYTH J F.The management of lung cancer[M].Washington DC:Published by Edward Arndd,1984.52-56.

[7] 陈士平，陶中海，祖茂衡，等.动脉内灌注化疗治疗老年肺癌(附34例分析)[J].医学影像学杂志，2004,14：(5)366-368.

[8] Shimizu E,Nakaura Y,Mukai J,et al .Pharmacokineties of bronchial artery infusion of mitomycin in patients with non-small cell lung cancer[J].Eur J Cancer,1991,27:1046-1048.

[9] 孙燕，石远凯.临床肿瘤内科手册[M].第5版.北京：人民卫生出版社，2009.414-419.