崩解时限测试标准物质的研制

艾明泽 肖 哲

(辽宁省计量科学研究院，沈阳 110004)

崩解是指口服固体制剂在规定的条件下实现全部崩散、溶解或成为碎粒，固体制剂口服后，需经崩解才能为机体吸收而达到治疗目的。固体制剂的崩解是药品溶出及被人体吸收的前提条件，但固体制剂常因所用材料的质量、久贮或与药品接触等原因，影响溶胀或崩解。因此崩解时限是对药品性能评价的重要指标。通过对制药、药检行业大量检测数据的统计发现，同种药品用不同崩解仪检验时，崩解时限的差异较大，并且所用的崩解仪的物理性能指标(如几何尺寸、时间、温度等)的检定都符合《崩解时限检查法》规定。究其原因在于目前国内、外没有对崩解仪整机进行计量性能评价、校准的标准物质，导致不同部门间崩解仪的量值无法溯源，缺少统一评价、校准崩解仪的计量标准。美国药典、欧洲药典和中国药典中对崩解仪相关指标的控制只是笼统地规定了一些物理指标的调整值，但无法对计量性能指标的评价进行量值溯源，因其对崩解仪质量控制的方法过于简单，受制约条件影响较多，故不能全面满足对崩解仪整机进行计量性能评价的量值溯源要求。为此笔者研制了崩解时限测试标准物质用于校准、评价崩解仪计量性能，确保崩解时限测量数据的可靠性。

1 主要仪器设备与材料

智能崩解试验仪：ZT322型，德国ERWEKA公司；ZBS-6E型，天津天大天发科技有限公司；

电热鼓风干燥箱：101-2A型，天津市泰斯特仪器有限公司；

电子分析天平：PL2002型，瑞士梅特勒公司；

摇摆式颗粒机：YK60型，上海天凡药机制造厂；

单冲压片机：DP型，上海天凡药机制造厂；

乳糖：分析纯，天津大茂公司；

淀粉：分析纯，营口奥达公司

羟丙甲基纤维素：分析纯，上海卡乐康公司；

羟甲基淀粉钠：分析纯，湖州展望公司；

硬酯酸镁：分析纯，营口奥达公司。

2 标准物质制备

崩解标准物质是采用乳糖、淀粉、羟丙甲基纤维素、水、羟甲基淀粉钠和硬酯酸镁为主要原料，经筛选、按量称取混合、制粒干燥及压片而成，它是模拟崩解仪实际测试的崩解药片，与崩解仪实际测试的药品组分、性能和作用相近，各组分的组成及配比(质量分数，%)如下：乳糖 50～90，淀粉 5～10，羟丙甲基纤维素 2～5，水 5～20，羧甲基淀粉钠 0.1～5，硬脂酸镁 0.5～1。制备工艺流程如图1。

图1 制备工艺流程图

根据配比和图1工艺，利用成型模具将研制的标准物质冲压成片，每片质量为0.40～0.60 g，压片压力控制在10～50 kN，硬度控制在30～60 N。按每瓶30片装瓶密封，备用,取样器具应洁净、干燥，防止污染，用后及时盖严密封。

3 均匀性和稳定性检验

采用2010版中华人民共和国药典附录《崩解时限检查法》，对崩解标物进行测试，然后进行均匀性、稳定性检验。

3.1 均匀性检验

从崩解标准物质最终包装中随机抽取15瓶，每瓶取两片，共30个样品，每一片作为一个测量单元(即每次崩一片)。均匀性检验方法是通过组间方差和组内方差的比较来判断各组测量值之间有无系统误差,如果二者之比小于统计检验的临界值，则认为样品是均匀的,分析结果以瓶间的方差为分子，瓶内的方差为分母，计算F值，检验结果见表1。由表1可知，F计算值

表1 均匀性检验结果

3.2 稳定性考察

将崩解标准物质每一片作为一个测量单元(即每次崩一片)，从2009年5月到2010年5月期间进行测试，结果见表2。由表2可知，在考察的12个月内，崩解时限测量值的平均值变化都在标准偏差范围内波动，崩解时限测量值少数测量点在2倍的标准偏差范围内波动，因此认为研制的标准物质是稳定的。

4 标准物质定值

选择6家实验室，采用同一种方法对研制的标准物质进行联合定值，定值过程参照中华人民共和国国家技术规范JJF 1006-1994《一级标准物质技术规范》，定值方法采用2010版中华人民共和国药典附录《崩解时限检查法》。参加定值的实验设备需要调整到最佳状态，升降的金属支架上下移动距离为(55±1)mm；吊篮往返频率为30～32 次/分；烧杯内水温度为(37±0.5)℃；吊篮下降时筛网距离烧杯底部为25 mm；吊篮上升时筛网距离水面为15 mm。6家实验室的测试结果见表3。

表2 稳定性检验数据 s

表3 多家实验室定值数据 s

对表3中的36个数据进行Grubbs法检验,剔除离群值后用夏皮罗-威尔克(Shapiro-Wilk)法进行正态分布检验，在数据服从正态分布或近似正态分布的情况下，将每个实验室测定数据的平均值视为单次测量值,构成一组新的测量数据,再次进行Grubbs法检验,确认没有离群值后，有效数据为36个，将该组数据的平均值作为标准值，经计算最终定值结果为472 s，定值标准偏差为17 s。

5 定值不确定度评定

研制的崩解时限测试标准物质的定值不确定度由3部分组成：(1)计时设备引入的不确定度；(2)多家实验室定值引入的不确定度；(3)标准物质的均匀性和稳定性引入的不确定度。

5.1 计时设备引入的不确定度u1

计时设备采用秒表，秒表日差为0.3 s，按正态分布考虑，k=2，则：u1=0.3/2=0.15(s)。

5.2 多家实验室定值引入的不确定度u2

定值过程由6个实验室进行测量，每个实验室测量6次，共36个测量数据，测量数据服从正态分布，则有:

根据表4数据计算得：

5.3 标准物质的均匀性与稳定性引入的不确定度u3、u4

物质的均匀性与稳定性引入的不确定度，根据文献[2]计算：

均匀性检验结果的标准偏差按下式计算：

式中：

将表2数据代入上式计算得：s均匀=19 s,即u3=19 s。

同理根据表3数据计算得，s稳定=14 s，即u4=14 s。

5.4 合成不确定度

取包含因子，k=2，则：U=ku=58 s。

崩解标准物质的量值表示为：(472± 58)s， (k=2)。

6 结语

崩解仪是药品检测的重要仪器之一，药品的检测技术和检验仪器的量值溯源是药品检测的重要组成部分。为更好地适应中国医药事业的发展，逐步与国际先进水平接轨，研制了崩解标准物质，并使用该标准物质对崩解仪进行整机计量性能评价，从而实现了量值统一，对于保证崩解仪测量结果的准确性，提高对药品生产的质量控制具有重要意义。

[1] JJF 1006-1994 中华人民共和国国家计量技术规范[S]

[2] 全浩,韩永志.标准物质及其应用技术[M].2版.北京:中国标准出版社,2003.

[3] 韩永志.标准物质手册[M].北京:中国计量出版社,1998.

[4] 罗旭.化学统计学[M].北京:科学出版社, 2001.

[5] 国家药典委员会编.中华人民共和国药典[M].北京：中国医药科技出版社，2010.