二甲双胍联合CEF方案与单纯CEF方案在乳腺癌新辅助化疗中的疗效比较

谢锦华 刘地发

新辅助化疗又称术前化疗，能消灭微转移灶，降低远处转移几率，同时为手术创造机会，目前已成为乳腺癌多种治疗手段中的1种选择。近年来，有研究表明二甲双胍能杀灭乳腺癌肿瘤干细胞。我们对二甲双胍联合CEF方案与单纯CEF方案2种新辅助化疗方案的结果进行比较，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院2009年10月～2010年10月初治的局部晚期乳腺癌患者60例，其中30例伴有Ⅱ型糖尿病患者，均为女性，年龄28～70岁，中位年龄45岁，全部病例均经细针穿刺细胞学病理检查确诊，均处于Ⅱb～Ⅲb期。60例随机分为2组，其中二甲双胍+CEF组30例，其中Ⅱb 11例，Ⅲa 15例，Ⅲb期 4例；单纯CEF组30例，其中Ⅱb 13例，Ⅲa 12例，Ⅲb期 5例。所有患者均经4个周期新辅助化疗后予乳腺癌改良根治术。

1.2 新辅助化疗方案

单纯CEF组:CTX(环磷酰胺)500 mg/m2，EPI(表柔比星)70 mg/m2，5-FU(氟尿嘧啶)500 mg/m2均第1天。每21天为1个周期，常规予格拉司琼，地塞米松，异丙嗪等减轻副反应，予以粒细胞集落刺激因子防治骨髓抑制。二甲双胍+CEF组 化疗方案与单纯CEF组相同，另外加二甲双胍口服，0.25 g/次，3次/天。 预定新辅助化疗4个周期。

1.3 近期疗效评价方法

按WHO制定的疗效评价标准：完全缓解(CR)为所有可见病灶完全消失包括腋窝淋巴结，部分缓解(PR)为肿瘤缩小50%以上，稳定(SD)为肿瘤缩小<50%或增大<25%,进展(PD)为至少有1个病灶增大>25%或出现新发病灶。病理改变评价着重关注于病理完全缓解(pCR):即镜下未见浸润癌残留，可有导管原位癌。

1.4 不良反应的评价方法

按WHO制定的统一标准，分Ⅰ～Ⅳ级，其中主要关注白细胞减少，肝功能受损，恶心呕吐。

1.5 统计学方法

采用SPSS16.0软件包进行数据分析处理，资料分析采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 新辅助化疗的疗效观察

CEF+二甲双胍组：病理完全缓解(pCR)6例，临床完全缓解(CR)8例，临床部分缓解(PR)12例，总有效率(pCR+ CR+ PR)86.7%，而单纯CEF组病理完全缓解(pCR)2例，临床完全缓解(CR)7例，临床部分缓解(PR)14例,总有效率(pCR+ CR+ PR)76.7%。CEF+二甲双胍组pCR(病理完全缓解)明显优于单纯CEF组，P<0.05，有统计学意义，见表1。

表1 2种化疗方案缓解率的比较(例，%)

2.2 不良反应

所有入组患者予新辅助化疗后均未发生因化疗反应过大不能耐受而中断化疗的。化疗副反应主要表现为白细胞减少，恶心呕吐，但多为Ⅰ～Ⅱ，见表2。

表2 两组治疗相关不良反应比较(例，%)

3 讨论

新辅助治疗的设想是基于对无法切除的局部晚期乳腺癌的治疗所取得的经验，1973年，新辅助化疗作为意大利米兰肿瘤研究所为Ⅲ期乳腺癌患者设计的综合治疗措施的一部分而首先被提出[1]。乳腺癌是种全身性疾病，在疾病早期，肿瘤细胞即可进入循环，经血行淋巴结而远处转移，尤其对于局部晚期肿瘤患者，新辅助化疗可以早期杀灭亚临床病灶，降低远处转移率，同时缩小原发肿瘤体积，降低临床分期，为手术及保乳创造条件或机会。

甲双胍(metformin，Met)被许多国际糖尿病研究组织推荐作为2型糖尿病的起始和基础治疗，并贯穿于治疗的始终。甲双胍降低血糖的作用是通过选择性地作用于肝脏，增加肝脏的胰岛素增敏性，抑制肝脏葡萄糖的产生；增加肝以外的周围组织(如肌肉)对葡萄糖的摄取和利用。最近的临床资料显示二甲双胍具有降低2型糖尿病患者发生肿瘤的危险及减少肿瘤相关死亡率的作用。

目前乳腺癌新辅助化疗应用较多的主要是含蒽环类的药物联合化疗方案，如NSABP-18临床试验采用术前4个周期AC方案，EORTC10902临床试验采用4个周期FEC方案，因而蒽环类是目前世界上公认的乳腺癌新辅助化疗的标准药物[2]。蒽环类药物主要作用为抑制DNA聚合酶，阻止核酸合成，使癌细胞终止于G2期。新辅助化疗可使部分患者获得pCR(病理完全缓解)，而pCR的意义在于对远期生存率的影响。美国乳腺癌大肠癌外科辅助治疗计划(NSABP)B-18试验的结果显示：pCR的5年生存率达85%，而未获得pCR，仅获得CR的5年生存率58%，两者有统计学意义[3]。

本组研究显示：CEF+二甲双胍组较单纯CEF组有提高pCR的趋势。有研究提示二甲双胍可以有效杀灭乳腺肿瘤干细胞，并在体外试验和体内试验得到证实。

虽然基础和临床研究均表明二甲双胍具有抑制肿瘤生长和增殖的作用，且我们研究也发现二甲双胍有提高pCR的趋势，但病例数偏少，且两组人群一组为糖尿病患者，一组为非糖尿病患者，究竟是糖尿病病情的好转降低这种风险，还是二甲双胍直接影响肿瘤生长还有待进一步研究。

[1]沈镇宙,邵志敏.现代乳腺肿瘤学进展〔M〕.上海：上海科学技术出版社，2002：172～173.

[2]沈镇宙，邵志敏.乳腺肿瘤学〔M〕.上海：上海科学技术出版社，2005:275～276.

[3]Fishher ER，Wang J,Bryant J,et al.Pathobiology of preoperative chemotherapy：findings form the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel(NSABP)B-18〔J〕.Cancer，2002,95(4)：681.