IP方案联合沙利度胺二线治疗晚期小细胞肺癌的临床观察

王彩玲 王俊生

小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)的发病率近年呈逐年上升趋势，已经占到肺癌总数的20% ～30%，越来越多地威胁着人类的健康。虽然小细胞肺癌初次化疗可获很高的有效率，但是因其倍增时间快，增值比率高，易广泛转移，此外，本身或治疗后的获得性耐药，大多数患者会出现病情进展或复发转移，需要二线挽救方案治疗。近年来由于动物及体外和体内实验发现沙利度胺(反应停)具有抑制血管生成等作用而具有抗肿瘤的潜能，因此逐渐受到人们的重视。2005年6月～2O09年10月期间，我们应用沙利度胺联合伊立替康(CPT-11)、顺铂(DDP)方案二线治疗复发晚期小细胞肺癌43例，现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

43例患者均为2005年6月～2O09年10月我科收治的晚期小细胞肺癌患者，男性29例，女性14例，年龄30～74岁,中位年龄58岁。所有患者均经气管镜活检、经皮肺穿活检或术后病理检查诊断证实，至少有1个病灶可测量。其中转移病灶分布：纵膈转移27例，锁骨上淋巴结转移21例，肝脏转移11例，双肺转移13例，骨转移9例，胸膜转移8例，皮下转移1例。43例均在应用顺铂和足叶乙苷一线化疗2个周期以上病变进展，其中31例应用EP方案后缓解期超过3个月后进展，12例为EP方案化疗中进展。所有患者1个月内未接受任何治疗，Karnofsky评分>60分，化疗前均常规进行血常规、肝肾功能及心电图等检查，达到可化疗指标，无化疗禁忌证，预计生存期>3个月。

1.2 治疗方法

伊立替康(CPT-1l，江苏恒瑞医药股份有限公司生产)60 mg/m2加入生理盐水静脉滴注，第1，8天；顺铂25 mg/m2第2～4天。每3周重复为1个周期。沙利度胺起始剂量100 mg/d，睡前1次服用，1周后渐加量至600 mg/d，若患者无不能耐受的副作用，维持600 mg/d口服。化疗止吐采用托烷司琼或格拉司琼；出现腹泻症状，则应用易蒙停治疗，化疗期间如发生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，立即给予造血细胞集落刺激因子。连续用药2个周期以上进行疗效评价。

1.3 疗效及毒性评价标准

对于近期客观疗效按WHO实体瘤疗效评定标准进行疗效评估，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾病进展(PD)。以CR+PR为有效率(RR)、以CR+PR+SD为疾病控制率(DCR)。不良反应评价标准按WHO抗癌药物不良反应分度标准评价分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学处理

采用χ2检验。

2 结果

2.1 临床疗效

43例患者中有2例患者因严重腹泻仅接受1个周期治疗，不能评价疗效，其余41例均接受2个周期以上治疗，计158个周期，最多6个周期，平均3.85个周期。41例均可评价疗效，其中CR 2例，PR 18例，SD 14例，PD 7例，总有效率为48.78%(20/41)，疾病控制率为82.93%(34/41)。中位疾病进展时间4.2个月，中位生存期为9.4个月(1.5～32.7个月)。其中采用EP方案一线化疗后中进展的12例患者中，有效率为16.67%(2/12)，无1例达CR；而缓解期超过3个月的29例患者，疗效为62.07% (18/29)，疗效有明显差异(P<0.05)。

2.2 不良反应

常见不良反应为迟发性腹泻、血液学毒性(主要为中性粒细胞减少和血小板减少)和消化道反应(恶心、呕吐)，但多为Ⅰ～Ⅱ度，患者可耐受。全组无治疗相关死亡患者，见表1。

表1 联合化疗的主要不良反应(例)

2.3 安全性监测

用药后每月行心电图、血常规及肝肾功能监测，3例患者出现嗜睡，适当减量服用沙利度胺后好转，16例既往睡眠差，服用沙利度胺后睡眠改善，食欲增加。

3 讨论

小细胞肺癌具有独特的生物学行为，肿瘤细胞倍增时间短、生长比率高，较早发生全身转移[1]。目前治疗以全身化疗为主，初始化疗以EP或CE作为标准方案，近期缓解率达到60%～70%[2]。复发性小细胞肺癌的中位生存期4～5个月，目前二线治疗的目的主要是减轻症状和改善生存质量。CPT-11是1种半合成喜树碱的可溶性衍生物，主要作用在真核细胞DNA的拓扑异构酶工，阻碍DNA复制及转录，引起不可逆的DNA键断裂，最终导致细胞死亡。由于在增生和静止的肿瘤细胞中拓扑异构酶工含量均增高，故CPT-11对缓慢和迅速生长的肿瘤细胞均有杀伤作用[3]。国内外研究报道伊立替康治疗复发难治小细胞肺癌，缓解率为31%～68.2%[4]。国外Jagasia等发现CPT-11与VP-16、铂类没有交叉耐药，与顺铂联合使用后具有协同增效作用，这在Ⅱ期临床研究中得到证实[5]。近年来发现沙利度胺具有抗血管生成作用。动物角膜血管生成试验也证明，沙利度胺具有抗血管生成作用，有可能通过阻断血管内皮生长因子(VEGF)而实现[6]。还有一些动物实验表明沙利度胺能够降低肉芽组织的血管生成[7]。因此晚期小细胞肺癌患者，可通过应用沙利度胺抗肿瘤血管的生成，抑制肿瘤的生长和转移，从而改善临床症状，提高生存质量。

我组观察了IP方案联合沙利度胺二线治疗晚期小细胞肺癌41例，有效率约为48.78%，与文献报道结果相近[8]。 本研究还表明，在EP方案化疗中进展的12例患者中，疗效为16.7%，而缓解期超过3个月的31例患者，疗效为61.3%，表明IP在初始治疗缓解期超过3个月的小细胞肺癌患者治疗，疗效较好，也与文献相符[9]。

IP方案联合沙利度胺作为二线治疗方法仍能能取得较好的近期疗效，且临床反应率高。该方案最常见不良反应为中性粒细胞减少和腹泻。中性粒细胞减少也是剂量限制性毒性，对老年患者、既往接受过多次化疗、KPS评分偏低的晚期患者存在一定风险，故该方案使用过程中应予重视。本组试验Ⅲ 、Ⅳ度腹泻发生率为9.76%，大剂量口服洛哌丁胺(易蒙停)治疗有效，此外补液，加用抗生素及生长抑制八肽等治疗，均能控制，2例患者因为Ⅳ度腹泻退出试验组。该方案恶心、呕吐的消化道反应较轻，耐受性良好，全组无1例治疗相关死亡患者，对于晚期小细胞癌患者较为安全。

综上所述，我们认为CPT-11联合DDP、沙利度胺作为二线治疗SCLC的方案有着较高的有效率，较好的临床受益性，可以耐受的不良反应，值得临床进一步研究推广。

[1]石远凯.肺癌诊断治疗学〔M〕.北京：人民卫生出版社，2008：313.

[2]J～kman DM，Johnson BE.Small cell lung cancer〔J〕.Lancet，2005，366(9494)：1385.

[3]Vanhoefer U，Harstrick A，Achterrath W，et al.Irinotecan in the treatment of colorectal cancer：clinical overview〔J〕.J Clin Oncol，2001，19(5)：1501.

[4]Hirose T，Horiehi N，Ohmofi T，et al.Phase Ⅱ study of irinoteean and earboplatin in patients with the refractory or relapsed small cell lung cancer〔J〕.Lung Cancer，2003，40(3)：333.

[5]Jagasia MH，Langer CJ，Johnson DH，et al.Weekly irinotecan and cisplatin in advanced non-small cell lung cancer：A multicenter phase 1I study〔J〕.Clin Cancer Res，2001，7(1)：68.

[6]Kenyon BM.Effects of thalidom ide and related metabolites in a mouse comeal of nevoscularization〔J〕.Exp Eye Res，1997，64：971.

[7]Or R.Thalidom ide reduces vascular density in granulationtissue of subcutaneously implantsd polyvingyl alcohol pongees in guinea pigs〔J〕.Exp Hematol，1998，26：217.

[8]Nishiwaki Y，Kawahara M.Irinotecan plus cisplatin complatin corn-pared with etoposide pule cisplatin for extehsive small cell lung cancer〔J〕.N Engl J Med，2002，346(2)：126.

[9]赵 征，廖子君.IP方案二线治疗复发性小细胞肺癌的临床观察〔J〕.现代肿瘤医学，2009，13(5)：2118.