复方苦参注射液辅助治疗非小细胞肺癌的Meta分析

苏 兰，简 露，黄帮莉,（四川大学华西医院药剂科，成都市610041）

非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是中老年高发恶性肿瘤，发展隐匿，发现时大多已为中、晚期，通常只能采取以化疗为主的姑息治疗。铂类药物与第3代化疗药物如紫杉醇（Paclitaxel，PTX）、吉西他滨（Gemcitabine，GEM）、长春瑞滨（Navelbine，NVB）等联合应用治疗中、晚期NSCLC取得了一定收益[1]。复方苦参注射液有一定的抗癌镇痛作用，越来越多的临床研究报道了复方苦参注射液与含铂二联化疗方案联合应用，但尚未进行系统的循证医学评价。本研究基于该类临床研究，应用Cochrane协作网推荐的方法进行Meta分析，以期为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入/排除标准

1.1.1 研究类型 纳入随机对照试验（RCT）。

1.1.2 患者类型 纳入NSCLC患者并同时符合以下条件：经病理学或细胞学确诊；符合国际肺癌TNM分期标准Ⅲ、Ⅳ期；生存质量Karnofsky（KPS）评分≥50分；有可测量病灶。排除同时进行放疗的患者，过敏体质患者，妊娠、哺乳妇女。

1.1.3 干预措施 对照组采用第3代化疗药物（PTX、GEM、NVB等）与铂类药物二联应用的联合化疗措施。试验组在对照组基础上加用复方苦参注射液。

1.1.4 结局指标 总有效率（根据世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评定标准[2]判定为完全缓解和部分缓解者）、生存质量改善率（治疗前、后KPS评分提高10分以上者）、毒副作用（按WHO抗癌药物毒副反应评价标准[3]评定分级）。

1.2 文献检索和筛选

国外数据库以主题词和自由词联合的方式进行检索，数据库包括：PubMed、EMbase、Cochrane图书馆（2010年第2期）。国内数据库主要检索：中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数字化期刊全文库和中国期刊全文数据库（CNKI）；检索时间都截止到2010年6月。首先根据文献标题和摘要进行初筛，未能确定的则获取全文后进一步判断，纳入符合标准的RCT。

1.3 数据提取和质量评价

由2位研究员通过同一表格进行数据提取，之后对数据进行核对整理。文献质量评价参考Cochrane手册，评价指标包括：随机方法正确与否、分配隐藏实现与否、盲法实施与否、数据丢失与否及其分析方法，最后将文献分为A、B、C级，A级文献偏倚发生可能性较低，C级文献偏倚发生可能性较高。

1.4 统计学方法

Meta分析采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.0软件。先用q检验统计学异质性，检验水准设为α＝0.10，然后对没有异质性（P＞0.10）的研究采用固定效应模型分析，有异质性（P＜0.10）的研究采用随机效应模型分析。对分类变量采用相对比值比（RR）及其95%可信区间（95%CI）、连续变量采用均数差（MD）及其95%CI进行效应量合并分析，必要时对相关结果进行敏感性分析。

2 结果

2.1 纳入研究结果

通过2位研究人员检索、筛选、核对，最后共纳入16项符合标准的RCT[4～19]：受试者合计1 297，其中试验组683例、对照组614例。联合化疗有3种方式：GP（吉西他滨+铂类）、NP（长春瑞滨+铂类）、TP（紫杉醇+铂类），各纳入研究受试者和干预措施等信息详见表1。质量评价结果显示，所有纳入研究都为C级，产生偏倚的可能性较高；其中只有2项研究[7，10]报道了随机序列产生方法，分配方案隐藏不详，均无盲法实施相关报道，各研究随访期内均无数据丢失。

表1 纳入随机对照试验的基本信息Tab 1 General information of included RCTs

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总有效率 所有纳入研究都报道了总有效率，采用固定效应模型分析，详见图1。Meta分析结果显示，与对照组比较，GP组差异无统计学意义[RR＝1.10，95%CI（0.85，1.42），P＝0.99]；NP 组[RR＝1.35，95%CI（1.09，1.69），P＝0.007]和TP组[RR＝1.25，95%CI（1.02，1.53），P＝1.25]差异都有统计学意义。

图1 总有效率的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate

2.2.2 生存质量改善率 13项RCT[5～16，19]报道了生存质量改善率，以KPS评分评价。KPS评分提高10分以上为改善，详见图2。Meta分析结果显示，与对照组比较，GP组[RR＝1.92，95%CI（1.36，2.72），P＝0.000 2]、NP 组[RR＝1.67，95%CI（1.35，2.07），P＜0.000 01]、TP 组[RR＝1.98，95%CI（1.51，2.59），P＜0.000 01]差异均有统计学意义。

图2 生存质量改善率的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of KPS score

2.2.3 毒副作用 纳入研究报道，干预过程中骨髓抑制、胃肠道反应和脱发为常见毒副作用。其中，中重度白细胞减少（Ⅲ～Ⅳ度）[4，7～11，13～18]、中重度胃肠道反应（Ⅲ～Ⅳ度）[4，7～11，13～16，18，19]和脱发[5，10，12，14，16]情况详见图3、图4、图5。Meta分析结果显示，与对照组比较，GP组中重度白细胞减少差异无统计学意义[RR＝0.46，95%CI（0.20，1.07），P＝0.07]，NP 组[RR＝0.49，95%CI（0.35，0.69），P＜0.000 1]和 TP 组[RR＝0.57，95%CI（0.37，0.88），P＝0.01]差异有统计学意义；中重度胃肠道反应GP组差异无统计学意义[RR＝0.46，95%CI（0.20，1.05），P＝0.06]，NP组[RR＝0.58，95%CI（0.41，0.83），P＝0.003]和TP组[RR＝0.45，95%CI（0.30，0.68），P＝0.000 2]差异有统计学意义；试验组与对照组脱发发生情况差异无统计学意义[RR＝0.91，95%CI（0.72，1.14），P＝0.41]。

图3 中重度白细胞减少的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of moderate-severe leucopenia

图4 中重度胃肠道反应的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of moderate-severe gastrointestinal reaction

图5 脱发的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of lipsotrichia

3 讨论

本次系统评价结果显示，在NP和TP方案上加用复方苦参注射液能提高总有效率、改善生存质量，并降低中重度白细胞减少和中重度胃肠道反应的发生。在GP方案中加用复方苦参注射液治疗的疗效和安全性也有上述趋势，但结论尚不能肯定。

NSCLC大约占全部肺癌的80%～85%，在中老年人群中发病率较高。由于该病发现时多为中、晚期，加上中老年患者本身存在较多风险因素，手术治疗不能够起到理想的作用。第3代化疗药物的出现使药物治疗效果有了较大进步，在其基础上进行联合化疗也逐渐取得了成效。在常规药物治疗中加用中药制剂是我国化疗探索的贡献。从本次研究可以看出，复方苦参注射液辅助NSCLC化疗确实能够起到一定作用。在提高总有效率和生存质量的同时还降低了白细胞减少与胃肠道反应的发生，对NSCLC化疗确实有益。

但基于当前临床证据，本次研究还存在一定不足：（1）纳入研究疗程、随访时间较短，未能对远期疗效和安全性进行评估；（2）纳入研究试验药物干预剂量和疗程存在差异，可能对疗效和安全性判定有一定影响，但研究主要干预方式一致，该结论仍有临床意义；（3）纳入研究对方法学报道不足，随机方法报道不详，并且没有实施盲法，可能导致试验中偏倚产生，影响结果真实性。但是，由于纳入研究结局指标一致性较好，本研究结果仍有较高的可信度。

综上所述，复方苦参注射液辅助NP和TP方案化疗疗效较好并能降低毒副作用，长期疗效尚待高质量证据进一步研究。

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