头孢唑肟钠合成工艺研究

李 航,于奕峰

(河北科技大学化学与制药工程学院,河北石家庄 050018)

头孢唑肟钠合成工艺研究

李 航,于奕峰

(河北科技大学化学与制药工程学院,河北石家庄 050018)

为优化头孢唑肟钠合成工艺,考察了碱种类、有机溶剂、醇水体积比、反应温度等条件对头孢唑肟钠反应收率的影响。确立了较优化的合成工艺条件:以异辛酸钠为转钠剂,异丙醇为溶剂,当异丙醇和水体积比为10∶1时,头孢唑肟钠收率为91.8%,纯度为99.34%(HPLC),符合《中国药典》2010年版二部标准规定。此方法工艺简单,易于产业化。

头孢唑肟钠;异辛酸钠;合成

头孢唑肟钠(ceftizoxime sodium,化合物1)是日本藤泽公司研发的第3代头孢类抗生素,其化学名称为(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠,具有广谱、高效、耐酶、能通过血脑屏障等特点,临床用于治疗对敏感细菌所致败血症、呼吸系统感染、泌尿及生殖系统感染等疾病[1]。目前,文献报道合成头孢唑肟钠的方法主要是以头孢唑肟酸为原料。其合成方法有3种:1)以乙酸钠为转钠剂,在丙酮中析出得到产品,此方法成品较易结团、较黏,干燥后难于粉碎[2];2)以碳酸钠为转钠剂,此方法碳酸钠不溶于乙醇,使产品的转化率受到影响,同时产品中也容易引入杂质[3];3)以三乙胺为助溶剂,先形成头孢唑肟酸的三乙胺盐,再以异辛酸钠为转钠剂,在乙醇中析出得到产品,产品收率为87.2%[4-5]。笔者参考已报道的方法[6],在探索头孢唑肟酸合成工艺的基础上,对头孢唑肟酸转钠盐工艺进行筛选优化,探索转钠剂、反应温度、有机溶剂以及溶剂与水体积比等条件对收率的影响,确定了较优化的工艺条件:以头孢唑肟酸为原料,异辛酸钠为转钠剂,当异丙醇和水体积比为10∶1时,头孢唑肟钠收率为91.8%,纯度为99.34%(HPLC),合成路线见图1。

1 实验部分

1.1 主要的试剂和仪器

试剂:头孢唑肟酸(自制,质量分数为99.8%),异辛酸钠,碳酸钠,碳酸氢钠,氢氧化钠,异丙醇,无水乙醇,丙酮等,均为分析纯。

图1 头孢唑肟钠合成路线Fig.1 Synthesis route of ceftizoxime sodium

仪器:Bruker AVANCEⅡ500核磁共振仪,瑞士Bruker Biospin公司提供;LC-10A高效液相色谱仪,上海华岩仪器设备有限公司提供;XT-4显微熔点测定仪,北京科仪电光仪器厂提供;温度计,度数未校正;FTS-135型傅里叶红外光谱仪,德国Bruker公司提供。

1.2 合成方法

在100 mL四口瓶中加入15.32 g(0.04 mol)头孢唑肟酸,悬浮于30 mL水中。滴加含异辛酸钠16.7 g(0.1 mol)的异丙醇20 mL,溶解成淡黄色透明溶液。加入活性炭1.0 g,室温脱色30 min,过滤,用5 mL水洗涤,合并滤液。将滤液缓慢滴入300 mL异丙醇中,析出白色固体。在0～5℃下,慢速搅拌2 h,过滤,采用异丙醇洗涤滤饼(10 mL×2),于35℃真空干燥4 h,得头孢唑肟钠16.23 g,含水量为6.20%(质量分数),收率为91.8%,纯度为99.34%(HPLC)[7],旋光度为 145°,熔点为 227 ℃(分解),产品质量符合《中国药典》2010年版二部标准规定[8]。

IR(KBr,cm-1):3 448,3 278,1 780,1 656,1 050;1HNMR(D2O,Na2CO3):δ3.55(2H,m),3.93(3H,s),5.09(d,1H,J=4.8 Hz),5.81(dd,1H,J=4.8 Hz,8.1 Hz),6.47(1H,m),6.71(1H,s),7.22(2H,s),9.60(d,1H,J=8.1 Hz)。

2 结果与讨论

2.1 碱种类(转钠剂)对头孢唑肟钠收率的影响

固定称量7.66 g(0.02 mol)头孢唑肟酸,在乙醇与水体积比为10∶1条件下,分别以 Na2CO3,NaHCO3,NaOH和异辛酸钠为转钠剂,考察对产品收率的影响。实验结果见表1。

表1 碱种类对反应收率的影响Tab.1 Effects of alkali on the yield of products

由表1可见,3种无机碱中,采用氢氧化钠收率为82.5%,由于氢氧化钠碱性过强,容易使内酰胺开环,所以一般不采用该碱作为转钠剂;其他2种碱收率分别为86.4%和84.7%,且这2种碱都不溶于乙醇,产品容易引入杂质。采用异辛酸钠为转钠剂,收率最高,由于过量的异辛酸钠溶于乙醇等有机溶剂,所以对产品纯度无影响,又由于产品颜色为类白色,所以选择异辛酸钠为宜。

2.2 溶剂对头孢唑肟钠收率的影响

固定称量7.66 g(0.02 mol)头孢唑肟酸,15 mL水,异辛酸钠8.30 g(0.05 mol),反应后生成淡黄色溶液。分别以乙醇、异丙醇、丙酮各150 mL为有机溶剂,考察反应收率的变化,实验结果见表2。

表2 溶剂对反应收率的影响Tab.2 Effects of solvents on the yield of products

从表2可见,选用乙醇时产品收率较低。选用异丙醇、丙酮时产品收率较高,且较接近。用丙酮滴加时生成的产品较易结团、较黏,干燥后难于粉碎;选用异丙醇滴加生成的产品晶体好,干燥后易于粉碎。综合考虑,有机溶剂选用异丙醇较理想。

2.3 醇水体积比对头孢唑肟钠收率的影响

固定称量7.66 g(0.02 mol)头孢唑肟酸,加入15 mL水及异辛酸钠8.30 g(0.05 mol),反应后生成淡黄色溶液。固定异丙醇为有机溶剂,考察异丙醇和水的体积比为5∶1,8∶1,10∶1,15∶1时对反应收率的影响,实验结果见表3。

表3 醇水体积比对反应收率的影响Tab.3 Volume ratio of organic solvent to water on the yield of products

由表3可见,醇水体积比对反应收率影响较大。随着异丙醇和水体积比逐渐递增,收率逐渐增高。这是由于头孢唑肟钠易溶于水,不溶于异丙醇,所以增加醇的用量,头孢唑肟钠析出更完全,收率更高。当醇水体积比为15∶1时,收率增加不明显,考虑到节约成本等因素,选择醇水体积比为10∶1。

2.4 温度对头孢唑肟钠收率的影响

固定称量7.66 g(0.02 mol)头孢唑肟酸、异辛酸钠8.30 g(0.05 mol),在异丙醇与水体积比为10∶1的条件下,分别在0,10,20℃考察温度对产品收率的影响。实验结果见表4。

表4 温度对反应收率的影响Tab.4 Effects of temperature on the yield of products

由表4可见,反应温度为0,10,20℃时对产品收率影响并不大,但在低温时副产物二氧化碳不容易放出,且异辛酸钠的黏度增加,生成的产品容易结壁,这样对反应进行不利,所以温度宜为20℃。

3 结 语

以异辛酸钠和头孢唑肟酸为原料合成头孢唑肟钠,改进后的工艺操作简单,反应条件温和。过量的异辛酸钠溶解于异丙醇中,使得产品的质量好,产率高,优于碳酸钠和碳酸氢钠等转钠剂。结果表明:以异辛酸钠为转钠剂,异丙醇为溶剂,异丙醇和水体积比为10︰1,得到头孢唑肟钠的收率为91.8%,纯度为99.34%(HPLC),水质量分数为6.20%,符合《中国药典》2010年版二部标准规定。

[1]SHARON S.Castle ceftizoxime[J].The Comprehensive Pharmacology Reference,2008(1):1-5.

[2]刘 冰,李丽娟.关于头孢唑肟钠的合成工艺的探讨[J].黑龙江科技与信息,2009(7):178-179.

[3]黄美英,夏 星,罗 凯,等.头孢唑肟钠生产工艺及条件研究[J].中国药房,2007(22):1 695-1 696.

[4]朱小芝,张爱荣,张海燕,等.头孢唑肟钠合成工艺研究[J].山西医科大学学报,2009,40(7):617-620.

[5]NORIO O K,RINTA I A.Method for Preparing Stable Crystals of Salt of Ceftizoxime[P].US:4390694,1983-07-28.

[6]张凤霞,董传明,窦振国,等.头孢唑肟钠的合成[J].广东药学院学报,2007,23(3):284-285.

[7]BHARATHI C,PRASAD C S,VIJAYA D,et al.Structural identification and characterization of impurities in ceftizoxime sodium[J].Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2007,43:733-740.

[8]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北京:化学工业出版社,2010.

Study on synthesis of ceftizoxime sodium

LI Hang,YU Yi-feng
(College of Chemical and Pharmaceutical Engineering,Hebei University of Science and Technology,Shijiazhuang Hebei 050018,China)

To optimize the preparation of ceftizoxime sodium,the effects of sodium donor,organic solvent,volume ratio of organic solvent to water and reaction temperature on the yield of ceftizoxime sodium were studied.The optimum conditions are as follows:when sodium 2-ethylhexanoate is used as sodium donor,isopropanol as solvent and the volume ratio of isopropyl to water is 10∶1,the yield of ceftizoxime sodium is 91.8%,and the purity is 99.34%(HPLC).The quality of product conforms to the Chinese pharmcopoeia standards.The method is simple and easy to scale up industrially.

ceftizoxime sodium;sodium 2-ethylhexanoate;synthesis

R978

A

1008-1534(2011)04-0257-03

2010-12-10;

2011-04-09

责任编辑:张士莹

石药集团资助研究课题

李 航(1984-),女,天津人,硕士研究生,主要从事抗生素类药物方面的研究。