叔丁基-2-甲基-(2R,4S)-4-羟基-1,2-四氢吡咯二羧酸酯的合成

(佳木斯大学药学院,黑龙江佳木斯154007)

叔丁基-2-甲基-(2R,4S)-4-羟基-1,2-四氢吡咯二羧酸酯的合成

刘凤华,缪月英,赵 宏,赵 稷

(佳木斯大学药学院,黑龙江佳木斯154007)

1-叔丁基-2-甲基-(2R,4S)-4-羟基-1,2-四氢吡咯二羧酸酯;(2R,4S)-4-羟基-2-四氢吡咯甲酸;中间体;合成

近年来,由于人们生活水平的提高和不良饮食习惯的形成,2型糖尿病的发病率逐年升高,严重威胁着人类健康。我国糖尿病患病人群居世界第二,现有3000多万人正遭受着2型糖尿病的折磨,而且每年以新增病历100万的速度在增长,年龄亦日趋年轻化。新型的2型糖尿病治疗药物二肽基肽酶- IV(dipeptidyl peptidaseIV,DPP- IV)抑制剂正处于新型降糖药研发领域的前沿[1]。由美国默克公司研发的用于治疗2型糖尿病的首个DPP-IV抑制剂磷酸西他列汀(Sitagliptin phosphate)于2006年年末在墨西哥批准上市,这是全球第一个获得批准的口服二肽基酶 IV(DPP- IV)抑制剂[2],目前已进入美国和欧洲市场,DPP-IV类抑制剂的合成也引起医药工作者的普遍关注,1-叔丁基-2-甲基-(2R,4S)-4-羟基-1,2-四氢吡咯二羧酸酯是二肽基酶 IV(DPP-IV)抑制剂类药物的通用中间体[3],本研究以(2R,4S)-4-羟基-2-四氢吡咯甲酸为起始原料经甲酯化,再经过酰化反应引入叔丁氧羰基制得1-叔丁基-2-甲基-(2R,4S)-4-羟基-1,2-四氢吡咯二羧酸酯(图1),两步反应总收率达到91.1%。

1 试剂和仪器

1.1 试剂

4-羟基-四氢吡咯-2-甲酸,甲醇,二碳酸二叔丁酯,氯化氢,三乙胺,二氯甲烷,乙酸乙酯,石油醚,碳酸氢钠,无水硫酸钠,盐酸,羧甲基纤维素钠,硅胶。

1.2 仪器

Bruker 400(400 MHz)型核磁共振仪(CDC I3为溶剂,TMS为内标);A gilenx 1200LC/MSD SL(乙腈作溶剂)。

2 实验内容

图1 1的合成路线

2.1 2-甲基(2R,4S)-4-羟基-2-四氢吡咯羧酸甲酯(2)的合成

2.1.1 实验操作

在两口瓶中加入4-羟基-四氢吡咯-2-甲酸12g(92mmol),再加入干燥甲醇60mL,冰水浴冷却下搅拌30min,缓慢通入氯化氢气体至反应液完全澄清为止,室温继续搅拌24h。将反应液旋干,得到无色油状物,收率为97.8%。LCMS m/z 146(M+H)+

2.1.2 中间体质量控制

采用薄层色谱法对反应过程及反应产物纯度进行监测。

2.1.3 2-甲基(2R,4S)-4-羟基-2-四氢吡咯羧酸甲酯的表征

LC-MS:m/z 146(M+H)+

2.2 1-叔丁基-2-甲基-(2R,4S)-4-羟基-1,2-四氢吡咯二羧酸酯(1)的合成

2.2.1 实验操作

在三口瓶中加入2-甲基(2R,4S)-4-羟基-2-四氢吡咯羧酸甲酯17.6g(121mmol),再加入二氯甲烷70mL,在0℃时缓慢滴加三乙胺43mL,加完三乙胺后保持在0℃继续搅拌0.5h后,加入二碳酸二叔丁酯53g(242mmol),在室温下搅拌过夜。反应完毕后将反应液过滤,滤液用0.5摩尔/升盐酸和饱和食盐水洗涤,然后用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压旋干,得到白色固体,过硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=1:1),收率为93.1%。

2.2.2 中间体质量控制

采用薄层色谱法对反应过程及反应产物纯度进行监测。

2.2.3 1-叔丁基-2-甲基-(2R,4S)-4-羟基-1,2-四氢吡咯二羧酸酯的表征

LC-MS:m/z 246(M+H)+

1H-NMR: δ1.4(9H,s), δ2.0(1H,d), δ2.2(2H,m),δ3.3(1H,m), δ3.6(5H,m), δ4.2(1H,t)

3 结果与讨论

在本文研究的化合物的合成过程中,参照文献合成的同时,对文献的合成方法进行了改进,合成1时,文献[4]采用室温加料,在放大时容易发生溢料现象,本文采用0℃加料,保证了安全。合成2时,文献[5]采用加入二氯亚砜试剂,不利于环保且不容易纯化,本文采用通入氯化氢气体,后处理容易且收率大大提高。改进后的工艺具有原料价廉易得,操作简单方便,收率高等优点,适于放大生产。

[1]焦伟杰,朱崇泉,赖宜生,等.新型抗糖尿病药物二肽基肽酶IV抑制剂[J].药学进展,2008,32(7):289-295

[2]张新毅,高乌恩.治疗2型糖尿病的新药—二肽基肽酶-IV抑制剂[J].中国药学杂志,2007,42(16):1204-1207

[3]Akihilko Tanitame,Yoshihiro Oyamada,Keiko Ofuji.Design,synthesis and structure-activity relationship studies of novel indazole analogues asDNA gyrase inhibitorsw ith Gram-positive antibacterial activity[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2004,14:2857-2862

[4]Hiroshi Marusawa,Hiroyuki Setoi,Akihiko Sawada.Synthesis and Biological Activity of 1-Phenylsulfonyl-4-Phenylsulfonylaminopyrrolidine Derivatives as Thromboxane A 2 Receptor Antagonists[J].Bioorganic&MedicinalChem istry,2002,10:1399-1415

[5]Hiroshi Sakashita,Hirsoshi Kitaj ima,Mitsuharu Nakamura.1-((S)-γ-Substituted prolyl)-(S)-2-cyanopyrrolidine as a novel series of highly potent DPP-IVinhibitors[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters.2005,15:2441-2445

TQ 46

A

1008-0104(2011)02-0045-01

2010-11-26)

黑龙江省教育厅科学技术研究项目,编号:11551507。

刘凤华(1974～)女,黑龙江佳木斯人,硕士,讲师。主要从事新药研发。