5-氟尿嘧啶-N-琥珀酰壳聚糖纳米粒冻干粉针制备

颜承云,谷继伟,黄 展,于 莲,苏 瑾,孙维彤,陈大为

(1.佳木斯大学药学院,黑龙江佳木斯154007;2.沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳110016)

5-氟尿嘧啶-N-琥珀酰壳聚糖纳米粒冻干粉针制备

颜承云1,谷继伟1,黄 展1,于 莲1,苏 瑾1,孙维彤1,陈大为2

(1.佳木斯大学药学院,黑龙江佳木斯154007;2.沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳110016)

目的:考察5-氟尿嘧啶-N-琥珀酰壳聚糖纳米粒(5-FU-Suc-Chi/NPs)稳定性,制备纳米粒冻干粉针。方法:采用乳化溶剂挥发法制备5-FU-Suc-Chi/NPs;考察纳米粒溶液稳定性;优化纳米粒冻干粉针处方。结果:选定12%的甘露醇为5-FU-Suc-Chi/NPs的支架剂,制备纳米粒冻干粉。结论:5-FU-Suc-Chi/NPs冻干粉具有较好的外观、颜色、分散性。该冻干工艺适于5-氟尿嘧啶-N-琥珀酰壳聚糖纳米粒冻干粉针的制备。

N-琥珀酰壳聚糖;纳米粒;稳定性;冻干粉针

本课题以N-琥珀酰壳聚糖(Suc-Chi)[1]作为包载抗肿瘤模型药5-FU的载体制备用于肿瘤靶向传递的纳米粒。前面,我们采用乳化溶剂扩散法制备了5-FU-Suc-Chi/NPs[3]。在此研究基础上,本文将考察5-FU-Suc-Chi-纳米粒的稳定性。建立纳米粒冻干粉针制备工艺。

1 材料与仪器

5-FU(纯度＞99.9%,沈阳药大药业有限公司);5-FU对照品(中国药品生物制品检定所);N-琥珀酰壳聚糖(Mw:3.5×105Da;DS:0.33,本实验室合成);其它溶剂和试剂均为色谱纯或分析纯。LS230激光粒度仪(贝克曼,美国);SHA-B恒温振荡器(常州国华电器有限公司);FA 1104电子天平(上海民桥精密科学仪器有限公司)。

2 方法与结果

2.1 5-FU-Suc-Chi/NPs的制备

采用乳化溶剂扩散法制备5-FU-Suc-Chi/NPs[2]。

2.2 5-FU-Suc-Chi/NPs稳定性的考察

将5-FU-Suc-Chi/NPs样品分别在 -10℃、5℃、室温(大约22℃)下存放一个月,在预定时间测定样品粒径,观察微粒的形态、粒径、分散性的变化。结果表明:-10℃冷冻的样品融化后,体系出现混浊和沉淀。5℃储存的样品和22℃储存的样品的平均粒径与原始基准粒径的偏离分别在15d和7d开始出现显著的增大。因此,该样品应该冻干储存。

2.3 5-FU-Suc-Chi/NPs冻干粉针的制备

2.3.1 支架剂的选择

以冻干针剂的外观、色泽和再分散性为指标,分别考察以葡萄糖、乳糖和甘露醇为支架剂的用量和比例。试验方案见表1。分别称取支架剂,加入到纳米粒溶液中,溶解,预冻,然后在冷冻干燥机中冻干,得到冻干品。

表1 5-FU-Suc-Chi/NPs支架剂的筛选

结果表明,12%的甘露醇为支架剂冻干品外观、颜色、分散性均最理想,因此选定12%的甘露醇为纳米粒的支架剂。

2.3.2 冻干粉针制备工艺

根据冷冻干燥的基本原理和试验结果,确定冷冻干燥工艺为:取5-FU-Suc-Chi/Nps样品,加入12%甘露醇,搅拌使其溶解,分装入西林瓶中,每瓶2mL,置-45℃的超低温冰柜预冻8h,然后移入冷冻干燥机中,维持真空度不变,关闭制冷开关,升温至-25℃,维持48h,取出后压盖密封,封蜡,即得纳米粒冻干粉。制备三批纳米粒冻干粉。肉眼观察纳米粒冻干粉外观均为均匀的淡黄色,呈疏松状物,表面光洁细腻,具有足够的强度,振摇后能整块脱落。

3 讨论

冷冻干燥技术,影响冻干质量的主要因素是保护剂的配方和冻干条件。常用的保护剂有糖类如蔗糖、醇类如甘露醇,蛋白质类如白蛋白,其它如精氨酸[3]。本文对以上几种支架剂进行考察,最终选择12%的甘露醇为支架剂的配方。冻干制品的升华面、制品厚度、容器的口径、适宜的控温冻干工艺中至关重要,本文选择2mL装量安瓶为冻干容器,预冻温度控制在-45℃以下,制得纳米粒冻干粉。

[1]Kato Y,Onishi H,Machida Y,et al.Evaluation of N-succinylchitosan as a system ic long-circulating polymer[J].Biomaterials,2000,21:1579-1585

[2]颜承云,晏马成,陈大为,等.N-琥珀酰壳聚糖纳米粒的制备及体外评价[J].沈阳药科大学学报,2007,24(9):521-523

[3]顾英奇.中国生物制品规程[M].北京:人民卫生出版社,1990,78-80

Preparation of 5-fluorouracil loaded N-Succinyl-Chitosan(Suc-Chi)nanoparticles freeze-drypowder

YAN Cheng-yun1,GU Ji-wei1,HUANG Zhan1,YU Lian1,SU Jin1,SUN Wei-tong1,CHEN Da-wei2
(1.College of Pharmacy,Jiamusi of University,Jiamusi 154007,China;2.School of Pharmacy,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,China)

Objective:To investigate the stability of 5-fluorouracil loaded N-Succinyl-chitosan nanoparticles(5-FU-Suc-Chi/NPs)and prepare 5-FU-Suc-Chi/NPs freeze-dry powder.Methods:5-FUSuc-Chi/NPswere prepared by an emulsification solvent diffusion method,and the formulation of 5-FUSuc-Chi/NPs freeze-dry powder was opt im ized by using glucose and lactose mannitol as supporting agents.Results:The idea formulation of 5-FU-Suc-Chi/NPs freeze-dry powderwas obtained according to the re sults.Conclusion:5-FU-Suc-Chi/NPswere fitted to be stored as freeze-dry powder.

N-Succinyl-chitosan;nanoparticles;stability;freeze-dry powder

TQ 46

A

1008-0104(2011)02-0019-01

2010-11-12)

黑龙江省教育厅重点项目,编号:11531z09

颜承云(1972～)男,黑龙江鹤岗人,博士,副教授,研究生导师,从事药用新辅料及肿瘤靶向研究。E-mail:yzyjack1999@163.com