合用他汀类药物不良反应的处方分析

程敏毓 陈国耘

(浙江医院,浙江 杭州 310013)

他汀类药物自问世20多年以来,经大量的循证医学检验,不但确立作为调脂治疗的首选用药,而且在冠心病防治方面有重要价值。但这类药物可致明显的肌肉损害。既往文献中提及的他汀类相关肌病(statin-associated myopathy,SAM)包括服用他汀类药物出现的肌病、肌痛、肌炎及横纹肌溶解,现已普遍认同是指服用他汀类药物后引起的任何肌肉损害。他汀类药物引起SAM的发病机制尚未明确,但显示出明显的剂量依赖性。他汀类药物与其他药物合用对肝脏细胞色素P450(CYP)酶系统的相互作用,可导致他汀类药物的血药浓度升高,从而引起SAM。辛伐他汀和阿托伐他汀均主要通过CYP3A4通路代谢,氟伐他汀主要通过CYP2C9通路代谢,瑞苏伐他汀约10%通过CYP2C9通路,只有普伐他汀是唯一不通过CYP代谢的他汀类药物。

作者观察了门诊处方中的辛伐他汀、阿托伐他汀与其他经CYP3A4酶系统代谢的药物的合并使用情况,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2009年1～3月间本院门诊患者所有的含阿托伐他汀和辛伐他汀的处方共1811张。患者男987例,女824例,年龄34～92岁,平均(67.1±4.1)岁。其中临床诊断为高脂血症258例、冠心病446例,其余1107例均为高脂血症或冠心病合并其他疾病(合并症按例数由多到少分别为高血压、胃炎或胃溃疡、睡眠障碍、心律失常、糖尿病、脑动脉供血不足、老年性抑郁症等)。

1.2 方法 记录了这些处方的正文,处方正文中所有其他药品按药物通用名处理。统计阿托伐他汀和辛伐他汀各自的单用和合并用药处方数;以及这两种药物的合并用药处方中含有CYP3A4底物或抑制剂的处方数。CYP3A4底物或抑制剂的确定以查阅中国医院数字图书馆(1994-2009年)的相应文献和说明书为准。

2 结 果

2.1 共收集的1811张含辛伐他汀和阿托伐他汀的处方中,单用处方数为:辛伐他汀49张,阿托伐他汀85张;合并用药处方数为:辛伐他汀444张,阿托伐他汀1233张。在辛伐他汀的合并用药处方中,含有CYP3A4底物的处方数占45.5%(202张),含有CYP3A4抑制剂的处方数占5.4%(24张);在阿托伐他汀的合并用药处方中,含有CYP3A4底物的处方数占46.3%(571张),含有CYP3A4抑制剂的处方数占5.8%(72张)。

与这两种他汀类药物合用的CYP3A4底物和抑制剂的具体名称与合用例次数见表1。

表1显示,与阿托伐他汀或辛伐他汀合用的CYP3A4底物共17种,CYP3A4抑制剂共9种。在所统计的处方总数中,有近47%的处方同时存在一种或一种以上可与辛伐他汀或阿托伐汀产生代谢性相互作用的药物。

表1 两种他汀类药物与具有相同代谢途径的药物合用情况

2.2 在所有含阿托伐他汀或辛伐他汀的处方中,有2张处方同时并用了2种CYP3A4抑制剂,占处方总量的0.11%,例如:甲硝唑+诺氟沙星。同时并用一种CYP3A4抑制剂和一种及一种以上CYP3A4底物的处方有55张,占处方总量的3.0%,如地尔硫+硝苯地平,胺碘酮+氯氯地平,舍曲林+非洛地平+阿普唑仑。有114张处方同时联用2种及 2种以上 CYP3A4底物,占处方总量的6.3%,如多潘立酮+奥美拉唑+贝尼地平,非洛地平+瑞格列奈。

2.4 所有的二氢吡啶类钙通道阻滞剂均由CYP3A4通路代谢,在表1中共出现了8个这类药物。其中非洛地平、氨氯地平、硝苯地平出现的频率最高,占所有含阿托伐他汀和辛伐他汀处方总量的百分比分别为7.3%,18.6%,9.2%。

3 病例介绍

患者,男,75岁,高脂血症,3年来一直服用阿托伐他汀(立普妥)40 mg,1次/d,进行降脂治疗。2008年11月来院体检的生化检验:总胆固醇(TC)4.25mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)2.54 mmol/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT)29U/L,肌酸激酶(CK)117U/L。2009年3月因胃部不适就诊于消化内科,诊断为幽门螺杆菌相关的胃溃疡,接受三联根除疗法(阿莫西林 1g,2次/d,克拉霉素 0.5g,2次/d,埃索美拉唑 20mg,1次/d),疗程1周。5天后,患者因出现无诱因的双下肢乏力,走路不稳,来院就诊。生化检查:肌酸激酶(CK)7926U/L,肌酸激酶同工酶(CK-MB)272U/L,乳酸脱氢酶(LDH)317U/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT)56U/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST)174U/L。停用所有的药物,并对症处理。10天后CK才恢复正常,肌无力症状好转。

4 讨 论

目前认为单一应用常规剂量的他汀类药物,安全性较好,SAM发生率通常低于0.04%,横纹肌溶解症发生率更低[1]。IMS健康处方数据库统计显示,使用他汀类药物处方的 550万患者中,有近19%的个体同时伴用一种可产生药物相互作用的药物[2]。本次调查结果高于文献的数据。因此,了解他汀类药物的代谢特性,合理选用同类药品有助于避免不良事件的发生。

胺碘酮是CYP3A4的强大抑制剂,在胺碘酮的说明书中也明确指出与辛伐他汀合用会增加横纹肌溶解的危险性。Roten等[3]报道1例冠状动脉旁路术后同时服用辛伐他汀及胺碘酮,引起SAM,血清肌酸磷酸激酶(CK)升至4039IU/L。因此,服用胺碘酮时,如果必须应用他汀类药物,可选择普伐他汀。克拉霉素、伊曲康唑也已有明确报道能显著影响辛伐他汀或阿托伐他汀的代谢,应改用其他无或很少相互作用的同类药物,或者结合临床暂时停用辛伐他汀和阿托伐他汀,因为目前尚没有因短期停药而对长期降脂疗效产生不良影响的报道。

辛伐他汀和阿托伐他汀与氨氯地平合用的频率很高,Nishio等[4]报道合并使用氨氯地平5mg/d,4周能使高血压合并高血脂患者中辛伐他汀(5mg/d)的血浆峰浓度增加43%,药-时曲线下面积增加28%,而降脂疗效并没有显著增加。如果他汀类药物剂量低且在监护下使用,则合用二氢吡啶类钙通道阻滞剂是安全的。但是当这2种他汀药物除了伍用这些二氢吡啶类钙拮抗剂外,还同时伍用其它的CYP3A4抑制剂或底物,如氨氯地平+伊曲康唑,这样诱发SAM的可能性就大幅增加了。

根据他汀类药物的药动学特性得知,他汀类药物口服后能快速吸收,其吸收达峰时间均在4小时内;消除半衰期分别为:阿托伐他汀15～30小时,辛伐他汀2～3小时。因此,当存在必须的药物合用时,建议分开错时服用,而且尽量采用半衰期短的他汀类药物,以减少两药在体内药物高峰的重叠。

在心血管病的高危和极高危人群中,大部分接受了多种药物联合使用。值得提出的是,当他汀类药物与其他合并用药存在相互作用的情况下,如果同时还有以下特殊的临床情况:老年、女性、肝或肾功能不全、糖尿病、甲状腺功能减低、药物性肌病史或肌病家庭史等,则发生SAM的危险性会进一步增高。因此,应尽量避免他汀类与已有文献报道能抑制它们代谢的药品合用。

[1] Cziraky M J,Willey V J,Mckenney J M,et al.Statin safety,an assessment using an administrative claims database.Am J Cardiol,2006,97(8A):61c

[2] Stang P,Morris L,Kemp pf L,et al.The coprescription of contraindicated drugs with statins:continuing potential for increased risk of adverse events.Am J Ther,2007,14(1):30

[3] Roten L,Schoenenberger R A,Krahenbuhl S,et al.Rhabdomyolysis in association with simvastatin and amiodarone.Ann Pharmacother,2004,38(6):978

[4] Nishio S,Watanabe H,Kosuge K,et al.Interactionbetween amlodipine and simvastatin in patients with hypercholesterolem ia and hypertension.Hypertens Res,2005,28(3):223