2-苯并咪唑乙酮肟醚衍生物的合成及其抑菌活性

王海波, 姜 林, 纪增臣, 滕信焕

(1. 山东农业大学 a. 化学与材料科学学院; b. 植物保护学院, 山东 泰安 271018)

苯并咪唑衍生物具有广泛的生物活性，如杀菌、消炎、驱虫、抗癌等作用[1，2]。农药中的苯并咪唑类杀菌剂，如多菌灵、苯菌灵和噻菌灵，具有高效、广谱、内吸性强的特点，至今仍活跃在杀菌剂市场。然而，由于使用了40年之久，病害菌的抗性随之增强，导致该类杀菌剂的活性降低[3]。因此，研制新型高效的苯并咪唑类杀菌剂有重要的应用价值。

肟醚衍生物也是一类具有杀虫、除草和杀菌等生物活性的化合物[4，5], 如高效杀菌剂肟菌酯[6]和肟醚菌胺[7]，因而在新农药创制中, 肟醚结构常常被选为有效的活性基团。

为寻找优良杀菌活性的化合物，本文根据活性结构拼接原理, 将肟醚活性亚结构引入到苯并咪唑母体结构中,设计并合成了6个新型的2-苯并咪唑乙酮烷基肟醚(3a～3c)和1-取代苄基-2-苯并咪唑乙酮苄基肟醚(3d～3f, Scheme 1),并初步测试了3的抑菌活性。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WRS-1A型数字熔点仪(温度计未校正)；美国Varian公司Inova-600型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；美国Nicolet 380型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)；德国Elementar VarioEL Ⅲ型元素分析仪；宁波江南仪器厂GXZ型智能光照培养箱。

23d～3f

CompabcdefR or ArMeEtn-Bu4-FC6H4-4-ClC6H4-2,4-Cl2C6H3-

Scheme1

2-苯并咪唑乙酮(1)按文献[8]方法制备;其余所用试剂均为市售分析纯或化学纯。

1.2 合成

(1)3a～3c的合成

在三颈瓶中加入1 1.8 g(10 mmol)，无水碳酸钠1.3 g(12 mmol)，乙醇10 mL，冰浴冷却,搅拌下滴加烷氧基胺盐酸盐(10 mmol)的水溶液5 mL(15 min内),回流反应5 h。蒸去大部分乙醇，残余液倒入10 g碎冰中，抽滤，滤饼经硅胶柱层析[洗脱剂:V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶4] 纯化得白色晶体3a～3c。

(2)3d～3f的合成

在三颈瓶中加入1 4.0 g(25 mmol),无水碳酸钠3.4 g(32 mmol),乙醇25 mL，冰浴冷却,搅拌下滴加盐酸羟胺2.3 g(32 mmol)的水溶液12 mL(10 min内)，回流反应5 h。蒸去乙醇，剩余液倒入25 g碎冰中，抽滤，滤饼用混合溶剂[V(丙酮) ∶V(石油醚)=1 ∶2]重结晶得白色固体2-苯并咪唑乙酮肟(2) 4.1 g，产率93.2%， m.p.245 ℃ ～ 247 ℃；1H NMRδ： 2.48(s, 3H, CH3), 7.26～7.82(m, 4H, ArH)， 9.63(s, 1H, NH)； IRν: 3 434(N-H), 1 597(C=N) cm-1； Anal.calcd for C9H9N3O： C 61.70， H 5.18， N 23.99； found C 61.48， H 5.26， N 23.69。

在两颈瓶中加入20.88 g(5 mmol)，氢氧化钠0.32 g(8 mmol)，四丁基碘化铵0.05 g(0.14 mmol)，丙酮20 mL，取代苄氯10 mmol，搅拌下于40 ℃～50 ℃反应(TLC跟踪)。蒸去丙酮，残余物中加入二氯甲烷，有机层经水洗，无水硫酸镁干燥，脱溶剂得淡黄色固体，用乙醇重结晶得白色晶体3d～3f。

3a: 产率67.7%， m.p.202 ℃～203 ℃;1H NMRδ： 2.41(s， 2.64H， CH3，E-isomer)， 2.51(s， 0.36H， CH3，Z-isomer)， 4.02(s， 2.63H， OCH3，E-isomer)， 4.13(s， 0.37H， OCH3，Z-isomer)， 7.26～7.87(m， 4H， ArH)， 9.99(s， 1H， NH)； IRν： 3 444(N-H), 1 619(C=N) , 1 051(=N-O-C) cm-1； Anal.calcd for C10H11N3O： C 63.48， H 5.86， N 22.21； found C 63.84， H 5.84， N 22.12。

3b: 产率64.5%， m.p.149 ℃ ～ 151 ℃；1H NMRδ： 1.36(t，J=7.2 Hz, 2.61H， CH2CH3，E-isomer)， 1.45(t，J=7.2 Hz, 0.39H， CH2CH3，Z-isomer)， 2.42(s， 2.61H， CH3，E-isomer)， 2.51(s， 0.39H， CH3，Z-isomer)， 4.28(q，J=7.2 Hz, 1.75H， OCH2，E-isomer)， 4.39(q，J=7.2 Hz, 0.25H， OCH2，Z-isomer)， 7.24～7.81(m， 4H， ArH)， 9.84(s， 1H， NH)； IRδ： 3 448(N-H), 1 623(C=N)， 1 052(=N-O-C) cm-1； Anal.calcd for C11H13N3O： C 65.01， H 6.45， N 20.68； found C 65.22， H 6.42， N 20.73。

3c: 产率67.8%， m.p.126 ℃～127 ℃；1H NMRδ： 0.96 ～ 1.01(m, 3H， CH2CH3，Z+E-isomers)， 1.41～1.49(m, 2H， CH2CH3，Z+E-isomers)， 1.68～1.74(m， 1.55H， OCH2CH2，E-isomer)， 1.79～1.85(m， 0.45H， OCH2CH2，Z-isomer)， 2.41(s， 2.27H， CH3，E-isomer)， 2.51(s， 0.73H， CH3，Z-isomer)， 4.23(t，J=7.2 Hz, 1.51H， OCH2，E-isomer)， 4.34(t，J=7.2 Hz, 0.49H， OCH2，Z-isomer)， 7.24～7.88(m， 4H， ArH)， 9.84(s， 1H， NH)； IRν： 3 444(N-H), 1 623(C=N)， 1 066(=N-O-C) cm-1； Anal.calcd for C13H17N3O： C 67.51, H 7.41, N 18.17； found C 67.96, H 7.41, N 18.23。

3d: 产率67.7%, m.p. 104 ℃ ～ 106 ℃；1H NMRδ： 2.51(s， 3H， CH3)， 5.05(s， 2H， OCH2)， 5.59(s， 2H， NCH2)， 6.92～7.82(m， 12H， ArH)； IRν： 1 606 (C=N)， 1 010 (=N-O-C) cm-1； Anal.calcd for C23H19N3OF2： C 70.58， H 4.89， N 10.74； found C 70.75， H 5.01， N 10.39。

3e: 产率72.6%, m.p. 130 ℃ ～ 132 ℃；1H NMRδ： 2.51(s， 3H， CH3)， 5.04(s， 2H， OCH2)， 5.57(s， 2H， NCH2)， 6.84～7.29(m， 12H， ArH)； IRν： 1 590(C=N)， 1 010(=N-O-C) cm-1； Anal.calcd for C23H19N3OCl2： C 65.10， H 4.51， N 9.90； found C 65.57， H 4.79， N 9.45。

3f: 产率62.6%, m.p. 158 ℃ ～ 160 ℃；1H NMRδ： 2.50(s， 3H， CH3)， 5.12(s， 2H， OCH2)， 5.68(s， 2H， NCH2)， 6.08～7.80(m， 10H， ArH)； IRν： 1 617(C=N)， 1 018(=N-O-C) cm-1； Anal.calcd for C23H17N3OCl4： C 56.01， H 3.47， N 8.52； found C 55.98， H 3.75， N 8.33。

2 结果与讨论

2.1 合成方法

合成3设计了两条路线:烷氧基肟醚(3a～3c)采用1与烷氧基胺盐酸盐在碱性条件下直接反应生成；而苄氧基肟醚(3d～3f) 采取1与盐酸羟胺反应先制取酮肟(2); 2再与取代苄氯作用得到产物。

实验发现，合成3a～3c时，若用2与卤代烷反应的策略，由于碘甲烷、溴乙烷沸点较低以及正溴丁烷活性相对较低等原因，产率很低(不超过40%)。采用Scheme 1方法，以乙醇水溶液作反应介质，路线简洁、产物直接由介质中析出、产率较高。合成3d～3f时，由于取代苄氧基胺盐酸盐制备成本高，因而本文以价格相对低廉的盐酸羟胺和取代苄氯为原料，经两步反应的方法制得产物。但是，由于取代苄氯反应活性较高，最后得到是N1-H也被苄基取代的肟醚。

2.2 3的几何异构体

由于C=N双键的存在，肟醚类化合物有时会出现顺反异构现象[9,10]。从1H NMR谱图上可看出，3a～3c均出现了Z式和E式异构体，通过计算1H NMR谱图上两个异构体同一质子相应吸收峰积分面积，可以推知Z式和E式的比例在1.0 ∶3.5～1.0 ∶7.3，即E式所占比例大，其原因可能是E式结构中与醚键相连的烷基与苯并咪唑环处在相反方向，空间位阻较小的缘故。3d～3f由于取代苄基体积较大，只得到稳定性较高的E式异构体。

表 1 3的抑菌活性*Table 1 Fungicidal activity of 3

*c1=20 mg · L-1，c2=40 mg · L-1，c3=80 mg · L-1;a对番茄灰霉病菌;b对黄瓜菌核病菌

2.3 3的抑菌活性

采用菌丝生长速率法[11]测定目标化合物的抑菌活性。以番茄灰霉病菌(Botrytiscinereapers)和黄瓜菌核病菌(Sclerotiniasclerotiorum)为测试菌种，以苯并咪唑类杀菌剂多菌灵、甲基托布津为对比药剂。

按培养基与药液体积比9 ∶1的比例制成含药培养基(马铃薯-葡萄糖-琼胶，PDA)，微波炉溶解后制成浓度分别为20 mg · L-1, 40 mg · L-1, 80 mg · L-1的含药平板,以加入等体积无菌水的培养基平板为对照。然后将直径4 mm的菌饼反接到含药平板中央，置于(25±1) ℃下培养96 h，每处理设3个重复。用十字交叉法测量菌落直径，每个菌落测量2次，以其平均值代表菌落的大小，按下式计算抑制率，测试结果见表1。由表1可知，3对黄瓜菌核病菌有一定的抑制活性，c(3)=80 mg · L-1时抑制率在58.0%～71.6%；而对番茄灰霉病菌有较高的抑制活性，其中以3c活性最高，抑制率达到91.3%。与商品化的该类杀菌剂多菌灵和甲基托布津相比，其抑菌活性还有差距。

式中:D0为对照组菌落直径；D1为处理组菌落直径

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