2-氰基-3,4-二氢喹唑啉衍生物的合成

陈金萍, 朱丽娜, 周海波， 付德才, 徐柏玲

(1. 中国医学科学院 北京协和医学院 药物研究所,北京 100050； 2. 河北科技大学

3,4-二氢喹唑啉是含有两个氮原子的一类重要的苯并杂环化合物，具有多种生物活性[1～3]。 Tpl2(Tumor progression locus 2)是调控促炎症细胞因子TNF-α的产生及信号传导的重要激酶之一，Tpl2激酶抑制剂有望成为新型的抗炎药物[4]。研究表明，3-氰基喹啉类化合物是高效的Tpl2激酶抑制剂[5]。基于已有的构效关系，本课题组设计了2-氰基-3,4-二氢喹唑啉类化合物，以期寻找新型的Tpl2激酶抑制剂。

尽管合成3,4-二氢喹唑啉类衍生物有许多方法[6～9]，但是2-氰基-3,4-二氢喹唑啉的合成还未见文献报道。本文将邻硝基苯甲醛与取代芳胺(1a～1e)或取代苄胺(2f～2j)进行还原氨化反应，得到N-(2-硝基苄基)取代苯胺(3a～3e)或N-(2-硝基苄基)取代苄胺(4f～4j)；将3或4的2-位硝基还原为氨基，得到关键中间体N-(2-氨基苄基)取代苯胺(5a～5e)或N-(2-氨基苄基)取代苄胺(6f～6j)； 5或6分别与4,5-二氯-1,2,3-二噻唑氯化物(Ⅰ)[10](作为氰基的合成子，曾被广泛地用于合成氰基取代的杂环化合物，如：苯噁唑[11]、苯并噻唑[12，13]、苯并噁嗪[14]、咪唑[15]和喹唑啉类[16～19])反应生成N-芳基亚胺基-1,2,3-二噻唑(Ⅱ或Ⅲ)，在不需要分离的情况下，Ⅱ或Ⅲ中的二级胺氮原子作为亲核体，直接进攻二噻唑环的5-C位，发生分子内加成消除反应，合成了一系列2-氰基-3,4-二氢喹唑啉衍生物(7a～7e和8f～8j)(Scheme 1)，其中3c～3e,4h～4j,5a,5c～5e,6h～6j,7a～7d,8f～8j未见文献报道，其结构经1H NMR和HR-MS表征。

CompabcdeCompfghijR(n=0)3-Cl-4-F4-OMe4-F4-Ph4-OPhR(n=1)H4-OMe4-Cl4-CF33,5-(CF3)2

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

500D型熔点仪；Mercury 300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标)；LC/MSDTOF型质谱仪；CEM公司Explorer 24型微波合成仪。

硅胶200目～300目，青岛海洋化工厂；其余所用试剂均为市售分析纯。

1.2 中间体的合成

(1) 3和4的合成(以3a和4f为例)

①3a的合成

将邻硝基苯甲醛151 mg(1 mmol)和3-氯-4-氟苯胺(1a)145 mg(1 mmol)溶于异丙醇(1 mL)中，置微波反应器中，在功率150 W，压力150 PSI的条件下，于130 ℃辐射3 min。蒸除异丙醇，残余物用甲醇(5 mL)溶解;加入硼氰化钠38 mg(1 mmol)，于室温搅拌反应15 min。蒸除甲醇，用二氯甲烷(40 mL)溶解后依次用蒸馏水(10 mL)，饱和碳酸氢钠溶液(10 mL)和饱和氯化钠溶液(10 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=6 ∶1]纯化得黄色固体3a。用类似方法合成3b～3e。

②4f的合成

在反应瓶中加入邻硝基苯甲醛604 mg(4 mmol)的甲醇(10 mL)溶液，搅拌下加入苄胺(2f)428 mg(4 mmol)，于室温反应1 h。加入硼氰化钠142 mg(4 mmol)和催化量的醋酸(5滴)，继续反应30 min。加水淬灭反应，浓缩后加入二氯甲烷50 mL，依次用蒸馏水(10 mL)，饱和碳酸氢钠溶液(10 mL)和饱和氯化钠溶液(10 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=3 ∶1)分离得橙色油状物4f。用类似方法合成4g。

③4j的合成

在反应瓶中加入邻硝基苯甲醛453 mg(3 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液，搅拌下加入3,5-双三氟甲基苄胺(2j)2.19 g(9 mmol)，三乙酰氧基硼氰化钠1.9 g(9 mmol)及催化量醋酸(5滴)，于室温反应23 h(TLC检测)。加入二氯甲烷50 mL，依次用蒸馏水(10 mL)，饱和碳酸氢钠溶液(10 mL)和饱和氯化钠溶液(10 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=6 ∶1)分离得白色固体4j。用类似方法合成4h和4i。

(2) 5和6的合成(以5a和6j为例)

①5a的合成

在反应瓶中加入3a228 mg(0.81 mmol)的醋酸(5 mL)溶液，搅拌下加入锌粉318 mg(4.88 mmol)，于室温反应55 min。过滤，浓缩滤液，加入二氯甲烷50 mL,依次用蒸馏水(10 mL)，饱和碳酸氢钠溶液(10 mL)和饱和氯化钠溶液(10 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=4 ∶1)分离得黄色固体5a。用类似方法合成5b～5e。

②6j的合成

在反应瓶中加入4j300 mg(0.79 mmol)的乙醇(5 mL)溶液，搅拌下加入氯化亚锡754 mg(3.97 mmol)和浓盐酸474 mg(4.74 mmol)，回流反应10 min。用10%氢氧化钠溶液调至pH 10，用二氯甲烷(3×40 mL)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=10 ∶1)分离得淡黄色油状物6j。用类似方法合成6f～6i。

1．3 目标化合物7和8的合成(以7d为例)

在反应瓶中加入5d125 mg(0.46 mmol)的二氯甲烷(8 mL)溶液，搅拌下加入Ⅰ 133 mg(0.64 mmol)，缓慢滴加吡啶72 mg(0.91 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液，于室温反应4 h。加入二氯甲烷50 mL，依次用饱和硫酸铜溶液(10 mL)和饱和氯化铵溶液(10 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=18 ∶1)纯化得黄色固体7d。用类似的方法合成7a～7c,7e,8f～8j。

2 结果与讨论

中间体和目标化合物的实验数据见表1，中间体的光谱数据见表2，目标化合物的光谱数据见表3。

2．1 合成

(1) 3和4的合成

邻硝基苯甲醛与1或2进行还原氨化反应，生成3或4。依据1或2结构的不同，采用了不同的反应条件。当2f或2g与邻硝基苯甲醛进行还原氨化反应时，以醋酸为催化剂，硼氢化钠为还原剂，4f和4g的收率分别为74．2%和83．3%(表1)。在同样的反应条件下，当苄胺的苯环上取代基为Cl(2h)， CF3(2i)和3，5-(CF3)2(2j)时，未能得到预期产物4h～4j，而是分离得到了邻硝基苯甲醛的还原产物邻硝基苯甲醇。这是由于2h～2j的亲核性降低，席夫碱的生成速度小于硼氢化钠还原邻硝基苯甲醛的速度。但当采用还原能力相对较弱的三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂时，4h～4j的收率大于80%(表1)。

当反应底物为芳胺(1)时，以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，1与邻硝基苯甲醛反应，不仅反应时间长并且有原料剩余。为此本文采用了微波辐射方法，在不需要任何催化剂的条件下，1a～1e与邻硝基苯甲醛反应，生成席夫碱；然后以硼氢化钠为还原剂，得到3a～3e(表1)。该方法不仅反应时间短，而且收率高。

表1 化合物的实验数据Table 1 Experimental data of compounds

(2) 5和6的合成

当反应底物为4f～4j时，采用锌粉-醋酸体系还原硝基，未能分离得到产物；采用氯化亚锡-浓盐酸作为还原剂，除6f外，6g～6j的收率均大于80%。当反应底物3a～3e时，采用锌粉-醋酸体系进行还原反应，则可以顺利得到5a～5e，收率65．3%～81．7%(表1)。

(3) 7和8的合成

5或6与Ⅰ反应，生成中间体Ⅱ或Ⅲ，通过分子内亲核加成消除反应，生成环合产物7或8，收率36．0%～72．0%(表1)。由表1可以看出，8f～8j的收率略高于7a～7e，这是由于Ⅱ中N原子的亲核性低于Ⅲ的缘故。同样，在8f～8j系列化合物中，随着取代基拉电子能力的增加(8f,8h～8j)，化合物的收率下降。值得注意的是，当取代基为甲氧基时，由于中间体Ⅱg的收率较低，导致8g的收率低于8f。当反应底物为5a～5e，供电子基团如甲氧基有利于环合7b的生成，收率为60.0%，高于吸电子基团取代的7a和7c～7e。

表2 中间体的1H NMR数据Table 2 1H NMR data of intermediates

续表2

Comp1H NMR δ(J/Hz)6g7.24(m, 2H), 7.09(td, J=7.8, 1.8, 1H), 7.02(m, 1H), 6.84～6.89(dt, J=8.7, 2.1, 2H), 6.64～6.72(td, J=7.5, 0.9, 2H), 3.81(s, 5H), 3.73(s, 2H)6h7.28(d, J=8.1, 2H), 7.23(d, J=8.7, 2H), 7.08(t, J=7.5, 1H), 7.00(d, J=7.5, 1H), 6.68(t, J=8.1, 2H), 3.80(s, 2H), 3.74(s, 2H)6i7.58(d, J=8.1, 2H), 7.43(d, J=8.1, 2H), 7.12(t, J=7.5, 1H), 7.04(d, J=7.2, 1H), 6.69(t, J=7.5, 2H), 3.85(s, 2H), 3.84(s, 2H)6j7.76(s, 3H), 7.10(t, J=7.5, 1H), 7.04(d, J=7.5, 1H), 6.69(d, J=7.5, 1H), 6.65(d, J=7.5, 1H), 4.45(brs, 2H), 3.90(s, 2H), 3.86(s, 2H)

表3 目标化合物的光谱数据Table 3 Spectra data of target compounds

*氘代丙酮为溶剂

3 结论

采用4,5-二氯-1,2,3-二噻唑氯化物作为氰基的合成子，建立了一种新的2-氰基-3,4-二氢喹唑啉合成方法，为本课题组寻找2-氰基-3,4-二氢喹唑啉类Tpl2激酶抑制剂奠定了基础。

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