合成2,3-氧-异亚丙基-5-氧-对甲苯磺酰基-D- 核糖-1,4-内酯的新方法*

凌 辉， 陈 功

(北京航空航天大学 材料科学与工程学院，北京 100191)

D-核糖衍生物是许多核苷类药物的重要中间体[1]。2，3-氧-异亚丙基-5-氧-对甲苯磺酰基-D-核糖-1，4-内酯(4)是重要医药中间体5′-脱氧-D-核糖(5)的合成前体,经过还原和选择性脱保护后,可在5的1-位和5-位分别引入甲基和羟基，从而形成Capecitabine及其他一系列抗癌靶向药物的核心前体。

田保河[2]等以D-核糖(1)为起始原料,经丙叉化、甲苷化、酯化、还原、水解及乙酰化得到5，合成路线较长,工业生产周期长，其中丙叉及甲苷取代反应反应时间长,收率低,使该路线的应用受到限制。

本文在文献[3,4]方法的基础上，设计了以1为起始原料，经氧化、丙叉化及酯化反应合成4(Scheme 1)的新路线。4只需经过1，5-位的简单还原和2，3-位脱保护即得到5。该方法具有操作简单、成本低、纯度高等优点。4作为药物中间体在药物合成中有较大的应用前景[5]。

Scheme 1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

XT5型显微熔点仪;Nicolet NEXUS-470 FT-IR型傅立叶红外光谱仪(KBr压片);JNM-AL300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标)。

薄层色谱用硅胶GF254，青岛海洋化工厂；其科所用试剂均为化学纯或分析纯。

1．2 合成

(1) D-核糖-1，4-内酯(2)的合成[3]

在三颈瓶中加入1 100 g(670 mmol)，水600 mL和碳酸氢钠112 g(1.34 mol)，搅拌使其充分溶解；于5 ℃以下滴加溴36 mL(700 mmol)，滴毕,继续反应50 min。用亚硫酸氢钠(约4 g)终止反应，加入中和试剂碳酸氢钠至溶液呈中性，于60 ℃～70 ℃旋蒸脱溶得浆状物，用混合溶剂[V(甲苯) ∶V(乙醇)=4 ∶1]250 mL溶解,于50 ℃旋蒸脱溶;加混合溶剂250 mL,于50 ℃旋蒸脱溶得白色固体。加乙醇200 mL，于70 ℃搅拌40 min后趁热过滤，滤饼用乙醇(100 mL)溶解，于70 ℃搅拌30 min，过滤;45 ℃旋除乙醇得白色固体，于室温真空干燥12 h得粗品160 g用异丙醇重结晶得白色固体2 84.3 g,产率85%， m.p.86 ℃～89 ℃(86 ℃～89 ℃[3]); IRν: 3 514, 3 399, 3 206, 1 764(C=O), 1 622, 1 384, 1 196, 1 145 cm-1。

(2) 2，3-氧-异亚丙基-1，4-D-核糖内酯(3)的合成

在反应瓶中依次加入2 160 g，丙酮700 mL， 2,2-二甲氧基丙烷(DMOP)100 mL及浓硫酸5 mL，室温搅拌50 min。加入三乙胺(约？ g)至反应液呈中性。用砂芯漏斗(加入硅胶)过滤，滤液蒸干后加入乙酸乙酯200 mL,回流反应1 h；趁热过滤，滤饼用热乙酸乙酯洗涤。合并乙酸乙酯液，冷却至室温，析晶，过滤得滤饼A。滤液旋蒸浓缩，加热溶解析出固体，冷至室温，析晶，过滤得滤饼B。合并滤饼A和滤饼B，干燥得无色晶体394.5 g，总产率75%(以1计)， m.p.131 ℃～134 ℃;1H NMR(DMSO)δ： 5.32(t, 1H, OH), 4.76(s, 2H, CH2), 4.60(t, 1H, CH), 3.67～3.55(m, 2H, CH), 1.34(s, 3H, CH3), 1.30(s, 3H, CH3)。

(3) 4的合成

在反应瓶中加入3 24 g(128 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液和吡啶14.4 mL(180 mmol)，冰盐浴冷却下缓慢滴加对甲基苯磺酰氯(TsCl)31.6 g(166 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液,滴毕,撤除冰盐浴,让反应液缓慢升至室温，反应2 h[TLC监测,展开剂：V(乙醚) ∶V(石油醚)=3 ∶1，Rf=5.7， 4紫外显色，3不显色)。依次用1 mol·L-1HCl，饱和碳酸氢钠水溶液,饱和氯化钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥,旋蒸脱溶，剩余物用热正丁醇溶解，于室温结晶,过滤，滤饼干燥得无色晶体433.6 g,产率76.7%, m.p.116 ℃～117 ℃;1H NMRδ： 7.74(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.36(d,J=8.3 Hz, 2H, ArH), 4.76(d,J=5.6 Hz, 1H, CH), 4.72(d,J=5.6 Hz, 1H, CH), 4.66(s, 1H, CH)， 4.29(dd,J=11.1 Hz, 1H, CH), 4.17(dd,J=11.2 Hz, 1H, CH), 2.44(s, 3H, CH3), 1.42(s, 3H, CH3), 1.35(s, 3H, CH3)； IRν: 2 994, 2 970, 2 948, 1 786, 1 595, 1 370, 1 177, 1 083, 969, 931 cm-1。

2 结果与讨论

2．1 2的反应条件优化

反应条件同1．2(1)，考察中和试剂的种类和反应液的pH对2收率的影响，结果见表1。

表 1 中和试剂和pH对2产率的影响*Table 1 Effect of neutralization agent and pH on yield of 2

*反应条件同1．2(1),产率为6次实验的平均值

由表1可见，未加中和试剂，2的产率较低(文献[2]方法未加中和试剂，反应液为酸性，在随后的处理当中需要蒸干溶剂，白色的固体产物随着溶剂的慢慢减少而变成黑色，这说明溶剂的减少使体系酸性增加，产物发生部分碳化导致产率降低)；三乙胺的中和效果不如碳酸氢钠，可能是三乙胺除了中和酸性物质外，还发生了副反应，体系中出现部分黄色的胶状物质，影响后处理，反应产率降低；而碳酸氢钠作为体系中本来就存在的制造碱性溶液反应条件的试剂，用它作为中和试剂能使产率得到改善，得到的粗产品为松散固体，后处理比较方便。碳酸氢钠为最佳的中和试剂。

2．2 3的反应条件优化

(1) 硫酸的量对3产率的影响

在3的合成中，浓硫酸既是吸水剂也是催化剂，加入量越多，促进平衡越快到达。反应条件同1．2(2)，考察硫酸用量对3产率的影响，结果见表2。由表2可见，在硫酸量为3 mL时，3的产率最高(75．3%)；继续增加硫酸用量，产率反而降低，这可能是在丙酮体系中，浓硫酸达到一定浓度之后，丙酮会发生分子间的缩合反应，形成间三甲苯[3]。增加浓硫酸的浓度并没有提高脱水能力，只是增加了氢离子浓度，提高了产物水解的程度，造成产率降低。浓硫酸的理想用量是3 mL。

表 2 硫酸用量对3产率的影响*Table 2 Effect of sulfuric acid amount on yield of 3

*反应条件同1．2(2),产率为6次实验的平均值

表 3 r用量和反应时间对3产率的影响*Table 3 Effect of r amount and reaction time on yield of 3

*220 g,其余反应条件同1．2(2)，产率为3次实验的平均值;r=V(DMOP) ∶V(丙酮)

(2) DMOP的用量[r=V(DMOP) ∶V(丙酮)]和反应时间对3产率的影响

在3的合成中，除浓硫酸有催化作用外，DMOP是主要的催化剂。反应条件同1.2(3)，考察DMOP的r和反应时间对3产率的影响，结果见表3。由表3可见，DMOP能够提高反应速率和产率，但若仅用催化剂而不用溶剂丙酮，产率也不理想。表3显示,r在1 ∶1～1 ∶7都是有利于反应发生的，考虑丙酮的价格较低，所以r以1 ∶7比较经济适用。

综上所述，在2的合成中，最佳中和试剂为碳酸氢钠，pH为中性时2的产率最高；合成3时，硫酸用量3 mL和r=1 ∶7为最佳反应条件。

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