(±)-Abyssinone Ⅰ的全合成*

赵艳敏, 杨金会, 肖冬彩, 王 伟, 田莉莉

(1. 宁夏大学 能源化工重点实验室,宁夏 银川 750021; 2. 银川大学 石油化工学院,宁夏 银川 750105)

在很多植物中存在异戊烯基黄烷酮，它们大都具有广泛的生理和药理活性[1～4]。

一种新型的黄烷酮——(±)-Abyssinone Ⅰ(1)是从分布在东非的一种药用植物(Enythrina abyssinica)中提取和分离出来的，该植物的提取液在民间曾被广泛用于治疗疟疾及梅毒病。研究表明1具有预防和抑制芳香酶的活性[5]，开展对其全合成的研究不仅具有重要的理论意义，而且具有潜在的药用前景。

本文以前期工作[6]为基础,从对羟基苯甲醛(2)和2,4-二羟基苯乙酮(5)出发，经C-异戊烯基化、选择性的保护酚羟基、羟醛缩合、催化环化、去保护基等步骤合成了1(Scheme 1),总收率25%,其中新化合物4， 7， 8和 1的结构经1H NMR, IR和MS表征。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-5型显微熔点仪(温度计未校正);AM-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);FTIR-8430S型红外光谱仪(KBr压片);HP-5988型质谱仪。

所用试剂均为分析纯;溶剂按标准法作无水处理;反应全程由TLC跟踪。

2 3(35%) 4(93%)

DDQ: 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌; MOMCl: 氯甲基甲基醚

Scheme1

1.2 合成

(1) 3-异戊烯基-4-羟基苯甲醛(3)的合成

在反应瓶中加入KOH 560 mg(10 mmol)的水(10 mL)溶液,搅拌下于0 ℃加入2610 mg(5 mmol),待其完全溶解后缓慢滴加异戊烯基溴1.2 mL(10 mmol),在冰水浴下避光反应1 h;于室温反应8 h。用3 mol·L-1盐酸调至pH<3,用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取,合并有机相,依次用蒸馏水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂: A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=8 ∶1]分离得乳白色油状液体3224 mg(回收2194.5 mg),产率35%;1H NMRδ: 9.84(s, 1H, CHO), 7.67(d,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 6.94(d,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 6.56(s, 1H, ArH), 5.33(t,J=7.2 Hz, 1H, =CH), 3.42(d,J=7.2 Hz, 2H, CH2), 1.78, 1.79(s, each 3H, 2×CH3); IRν: 3 340, 2 924, 1 375, 1 363 cm-1; EI-MSm/z(%): 190(M+, 2.2), 147(100), 135(32), 107(42), 91(64), 43(66)。

(2) 2,2-二甲基-5-甲酰基-2H-1-苯并吡喃(4)的合成

在反应瓶中加入3 190 mg(1 mmol)的苯(3 mL)溶液,搅拌下加入DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌) 227 mg(1 mmol),回流反应4 h。冷却至室温，加少量水,其余后处理方法同1.2(1)(洗脱剂：A=16 ∶1)得无色油状液体4174 mg，产率92.6%;1H NMRδ: 9.83(s, 1H, CHO), 7.64(dd,J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.52(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 6.86(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 6.37(d,J=9.6 Hz, 1H, 4-H), 5.69(1d,J=9.6 Hz, 1H, 3-H), 1.47(s, 6H, CH3); IRν: 2 976, 1 690, 1 485, 1 364, 1 277 cm-1; EI-MSm/z(%): 188(M+, 19), 173(100), 115(33), 91(13), 51(14)。

(3) 4-甲氧甲氧基-2-羟基苯乙酮(6)的合成

在反应瓶中加入5 152 mg(1 mmol)的丙酮(5 mL)溶液，剧烈搅拌下加入无水K2CO3304 mg(2.2 mmol)，回流反应15 min后用注射器缓慢滴加MOMCl(氯甲基甲基醚) 0.16 mL(2.2 mmol),滴毕，回流反应1.5 h。减压蒸去溶剂，残余物加水溶解,其余后处理方法同1.2(1)(洗脱剂：A=16 ∶1)得无色油状液体6182 mg，产率93%;1H NMRδ: 13.83(s, 1H, OH), 6.28(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 6.87(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 5.23(s, 2H, OCH2O), 3.47(s, 3H, OCH3), 2.65(s, 3H, COCH3); IRν: 3 362, 1 685, 1 258, 1 267 cm-1; EI-MSm/z(%): 196(M+, 2), 122(4), 88(3), 43(63), 45(100)。

(4) 7-甲氧甲氧基-2″, 2″-二甲基吡喃[3′,4′]-査尓酮(7)的合成[7]

在反应瓶中加入6 58.8 mg(0.3 mmol)和4 62.0 mg(0.33 mmol)的乙醇(1 mL)溶液,N2保护，搅拌下于0 ℃缓慢滴加KOH 840 mg(15 mmol)的60%乙醇(2 mL)溶液,滴毕，反应 1 h;于室温反应24 h。倒入冰水中，用3 mol·L-1盐酸调节至pH<2，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取,其余后处理方法同1.2(1)(洗脱剂：A=8 ∶1)得淡黄色黏稠物797.7 mg，产率89%;1H NMRδ: 13.93(bs, 1H, OH), 7.80(d,J=15.6 Hz, 1H, =CHα), 7.74(d,J=15.6 Hz, 1H, =CHβ), 7.39(dd,J=2.2 Hz, 8.6 Hz, 1H, ArH), 7.22(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 6.79(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 6.32～6.34(m, 2H, ArH, =CH), 6.24(s, 1H, ArH), 5.67(s, 1H, ArH), 5.29(s, 2H, OCH2O), 3.49(s, 3H, OCH3), 1.46(s, 6H, CH3); IRν: 2 322, 1 534, 1 255, 1 176 cm-1; EI-MSm/z(%): 366(M+, 4), 351(7), 321(4), 217(3), 171(6), 45(100)。

(5) 7-甲氧甲氧基-2″, 2″-二甲基吡喃[3′,4′]-黄烷酮(8)的合成

在反应瓶中加入7 73.2 mg(0.2 mmol)的甲醇(1 mL)溶液,无水醋酸钠82 mg(1 mmol) 和两滴水，搅拌下回流反应15 h。冷却至室温后加少量水，用二氯甲烷(3×20 mL) 萃取,其余后处理方法同1.2(1)(洗脱剂：A=6 ∶1)得淡黄色油状液体853.2 mg(回收7 15.6 mg),产率94%;1H NMRδ: 7.18(dd,J=2.2 Hz, 8.4 Hz, 1H, 6′-H), 7.07(d,J=2.0 Hz, 1H, 2′-H), 6.80(d,J=8.0 Hz, 1H, 5′-H), 6.43(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 6.39(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 6.33(d,J=9.6 Hz, 1H, 4″-H), 5.65(d,J=9.6 Hz, 1H, 3″-H), 5.30(dd,J=2.4 Hz, 13.2 Hz, 1H, 2-H), 5.28(s, 2H, OCH2O), 3.47(s, 3H, OCH3), 3.02(dd,J=13.2 Hz, 16.4 Hz, 1H, 3-Hax), 2.75(dd,J=2.8 Hz, 16.4 Hz, 1H, 3-Heq), 1.44(s, 6H, CH3); IRν: 2 933, 1 656, 1 623, 1 234, 1 148 cm-1; EI-MSm/z(%): 366(M+, 1), 351(5), 321(2), 171(37), 45(100)。

(6)1的合成

在反应瓶中加入8 36.6 mg(0.1 mmol)的甲醇(1 mL)溶液,搅拌下缓慢滴加3 mol·L-1盐酸0.7 mL,滴毕，回流反应25 min。加少量水，其余后处理方法同1.2(1)(洗脱剂：A=10 ∶1)得白色粉末131.2 mg，产率92%, m.p.162 ℃～164 ℃;1H NMRδ: 12.05(s, 1H, OH), 7.85(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.16(dd,J=2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H, 6′-H), 7.06(d,J=2.4 Hz, 1H, 2′-H), 6.81(d,J=8.4 Hz, 1H, 5′-H), 6.33(d,J=9.6 Hz, 1H, 4″-H), 6.01(s, 1H, 8-H), 5.65(d,J=9.6 Hz, 1H, 3″-H), 5.30(dd,J=3.2 Hz, 12.8 Hz, 1H, 2-H), 3.09(dd,J=12.8 Hz, 17.2 Hz, 1H, 3-Hax), 2.76(dd,J=3.2 Hz, 17.2 Hz, 1H, 3-Heq), 1.44(s, 6H, CH3); IRν: 3 501, 1 630, 1 600, 1 387, 1 366, 1 267 cm-1; EI-MSm/z(%): 322(M+, 18), 307(100), 171(88), 69(83), 55(87), 43(90)。

2 结果与讨论

本文以廉价的2为起始原料，在氢氧化钾/水的条件下与异戊烯基溴反应得到单C-异戊烯基化产物3;3在DDQ作用下关环得4。以5为起始原料,在 K2CO3作用下与MOMCl反应得选择性酚羟基保护的酮(6, 2-羟基因与羰基形成分子内氢键，活性降低，在此条件下不反应);6与4在氮气的保护下，在氢氧化钾-水-乙醇的作用下得7;7在无水乙酸钠作用下关环得黄烷酮(8);8在盐酸和甲醇溶液中回流脱去MOM保护得到预期的天然产物(±)-Abyssinone Ⅰ，全程共5步反应，总收率25%。

2的单C-异戊烯基化尚无文献方法可供参考，本文采用在氢氧化钠/水的条件下生成了主要产物为单C-异戊烯基化关键中间体4,产率35%。我们试图用较温和的碳酸钾作催化剂在丙酮[8]或THF[9]中回流，均未得到预期的3，只得到9(Scheme 2)。还尝试了用氢化钠[10]作催化剂在苯中回流，3产率仅10%。

Scheme1

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