3-碘-5-甲基-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮的合成*

陶李明, 刘文奇, 周 芸, 周菊峰, 李爱桃

(湘南学院 化学与生命科学系,湖南 郴州 423000)

本文以2-甲基硫代苯胺(1)为原料，通过酰化反应及碘环化反应合成3-碘-5-甲基-1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮(3, Scheme 1),总收率86.3%,其结构经NMR, IR和MS表征。该方法反应条件温和，操作方便。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X4型显微熔点仪；Bruker-300 MHz型核磁仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);510p型傅里叶变换红外光谱仪(KBr压片);GC-MS QP2010 Plus型质谱仪。所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1)N-甲基-N-(2-甲基硫代)苯基-3-丙炔酰胺(2)的合成

在反应瓶中加入1 278.4 mg(1.0 mmol)与丙炔酸77.0 mg(1.1 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液,搅拌下于0 ℃缓慢滴加N,N′-二环己基碳酰亚胺(DCC)226.9 mg(1.1 mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP) 12.2 mg(0.1 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液，滴毕，于室温反应4 h；加入碘甲烷283.6 mg(2.0 mmol)和氢化钠48 mg(2.0 mmol),于室温反应约3 h。冷却至0 ℃以下,缓慢加入饱和氯化铵溶液(5 mL),用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并萃取液用无水MgSO4干燥，减压蒸干溶剂，残余物经柱层析[洗脱剂:V(正己烷) ∶V(乙酸乙酯)=5 ∶1]分离得淡黄色固体2193.1 mg,收率94.1%, m.p.51.6 ℃～53.2 ℃;1H NMRδ: 7.41～7.37(m, 1H, ArH), 7.28～7.20(m, 3H, ArH), 3.25(s, 3H, NCH3), 2.71(s, 1H, ≡CH), 2.47(s, 3H, SCH3);13C NMRδ: 153.5, 139.6, 138.8, 129.4, 129.0, 125.8, 125.5, 78.1, 76.2, 34.7, 14.8; IRν: 3 002, 2 918, 2 205, 1 630 cm-1; MSm/z(%): 205(M+, 6), 158(100), 136(34)。

123

Scheme1

(2)3的合成

在反应瓶中加入2102.6 mg(0.5 mmol)与碘单质(I2)152.4 mg(0.6 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液,搅拌下于40 ℃反应约10 h(TLC跟踪)。用饱和硫代硫酸钠溶液10 mL洗去残留I2，再用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂，残余物经柱层析[洗脱剂:V(正己烷) ∶V(乙酸乙酯)=5 ∶1]分离得淡黄色固体3145.4 mg,收率91.7 %, m.p.112.1 ℃～113.6 ℃;1H NMRδ: 7.50～7.32(m, 3H, ArH), 7.18～7.13(m, 1H, ArH), 7.05(s, H, =CH), 3.52(s, 3H, NCH3);13C NMRδ: 161.2, 138.1, 127.5, 126.2, 123.7, 121.6, 117.5, 116.7, 90.4, 32.5; IRν: 2 920, 1 632, 1 357, 760 cm-1; MSm/z(%): 317(M+, 100), 190(24), 162(21), 109(34)。

2 结果与讨论

20.5 mmol,以CH2Cl2为溶剂，于40 ℃反应10 h,其余反应条件同1.2(2),考察碘化剂种类及其用量对碘环化反应的影响，结果见表1。由表1可见，I2的效果最好，收率91.7%。I2用量以稍过量为宜，即n(I2) ∶n(2)应选择1．2 ∶1．0。

表 1 碘化剂种类及其及其用量对碘环化反应的影响*Table 1 Effect of iodating agents and amount on the iodo-cyclization reaction

*2 0.5 mmol, CH2Cl22 mL,于40 ℃反应10 h,其余反应条件同1.2(2); NIS:碘代丁二酰亚胺, DIH:二碘海因

2 0.5 mmol,n(I2) ∶n(2)=1．2 ∶1．0, CH2Cl22 mL,其余反应条件同1.2(2),考察反应温度和反应时间对碘环化反应的影响，结果见表2。由表2可见，于40 ℃反应10 h较为适宜。

表 2 反应温度和反应时间对碘环化反应的影响*Table 2 Effect of recation temperature and time on the iodo-cyclization reaction

*2 0.5 mmol,n(I2) ∶n(2)=1．2 ∶1．0, CH2Cl22 mL；考察反应温度时反应时间为10 h；考察反应时间时反应温度为40 ℃；其余反应条件同1.2(2)

2 0.5 mmol,n(I2) ∶n(2)=1．2 ∶1．0, 于40 ℃反应10 h，其余反应条件同1.2(2),考察溶剂(CH2Cl2, MeCN和MeOH,用量2 mL)对碘环化反应的影响，以MeCN和MeOH为溶剂的收率(66．1%和53．2%)都低于用CH2Cl2为溶剂的收率(91．7%)。

综上所述，碘环化反应的最佳条件为：2 0.5 mmol,n(I2) ∶n(2)=1．2 ∶1．0, CH2Cl22 mL,于40 ℃反应10 h,收率91．7%。

[1] Morton G C, Salvino J M, Labaudiniere R F,etal. Novel solid-phase synthesis of 1,5-benzothiazepine-4-one derivatives[J].Tetrahedron Lett,2000,41(17):3029-3033.

[2] Seema P, Priyanka S, Hem C,etal. Syntheses of 1,5-benzothiazepines.Part ⅩⅪⅩ.Syntheses and antimicrobial studies of 10-substituted-6a,7-dihydro-6H-7-(4-ethoxyphenyl)-6-phenyl[1]benzopyrano[3,4-c][1,5]benzothiazepines[J].Indian J Heterocycl Chem,2006,15(3):289-290.

[3] Bariwal J B, Upadhyay K D, Manvar A T,etal. Chem inform abstract:1,5(Benzothiazepine,a versatile pharmacophore:A review[J].Eur J Med Chem,2008,43(11):2279-2290.

[4] Doi H, Kaburaki M, Inoue H,etal. Protective effect of TA-993,a novel therapeutic agent for peripheral circulatory insufficiency,on skeletal muscle fatigue in a rat model of hindlimb ischemia[J].Jpn J Pharmacol,2000,83(1):73-81.

[5] Hagiwara M, Adachi-Akahane S, Nagao T,etal. High-affinity binding of [3H]DTZ323 to the diltiazem-binding site of L-type Ca2+channels[J].Eur J Pharmacol,2003,466:63-71.

[6] 郑虎. 药物化学(第4版)[M].北京：人民卫生出版社,2001.

[7] Sampath K H M, Chakravarthy P P, Rao M S,etal. Solid phase synthesis of hydroxy benzothiazepinones through cyclative release under thermolysis[J].Chem Lett,2004,33(7):888-889.

[8] Sashida H, Satoh H. Studies on tellurium-containing heterocycles.Part 22.Tellurazepine ring system:Preparation of 1,5-benzotellurazepin-4-ones and their conversion into fully unsaturated 1,5-benzotellurazepines[J].Chem Pharm Bull,2004,52(4):413-417.

[9] Kaye P T, Mphahlele M J. Benzodiazepine analogues.Part 8.1.Trimethylsilyl azide mediated schmidt rearrangement of thioflavanone and thiochromanone precursors[J].Synth Commun,1995,25(10):1495-1509.