7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的合成*

白金龙, 王如金, 刘立英, 付德才

(1. 河北科技大学 化学与制药工程学院,河北 石家庄 050018; 2. 沧州职业技术学院 化学工程系,河北 沧州 061001)

7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(1)是合成口服第三代头孢菌素头孢克肟和头孢地尼的重要中间体[1～6]。依据起始原料的不同可分为三条合成路线: (1) 以青霉素G钾盐为起始原料，通过开环、扩环、闭环等反应制备[7]; (2) 对7-氨基头孢烷酸进行结构改造[8]; (3) 以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(2)为原料，首先与甲醛发生Wittig反应，在3-C引入乙烯基，然后再脱去4,7-C的保护基得1[9～13]。路线(1)和(2)工艺难度较大，成本高，不利于工业化生产。

本文对路线(3)进行了工艺改进(Scheme 1)。7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(4)的合成在二氯甲烷-水体系中进行，避免了文献[8～11]方法在二氯甲烷-水-丙酮中反应而造成溶剂难以回收的缺点；苯酚水解过程中加入催化量的质子酸，反应时间大大缩短，反应更彻底。1的总收率(71.2%)较文献[11]方法(60.2%)明显提高，其结构经1H NMR和IR表征。

改进后的工艺具有操作简便，收率较高，易于工业化生产的特点。

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Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-4型数字显微熔点仪(温度计未校正)；LC-20AT型液相色谱仪；Bruker500 Ultrashield型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；PE 2000 FT-IR型红外光谱仪(KBr压片)。

2，工业品，绍兴平宇生物技术有限公司；PGA(青霉素酰化酶)，工业品，石药集团中润药业；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 4的合成

在四口烧瓶中加入2 50 g(103 mmol), CH2Cl2300 mL，水50 mL，搅拌下于15 ℃～20 ℃依次加入碘化钠15.5 g(103 mmol)和三苯基膦29.5 g(112 mmol)，加毕，于30 ℃反应100 min。于20 ℃加入37%甲醛水溶液80 mL，快速搅拌下于20 ℃～25 ℃滴加1 mol·L-1NaOH溶液100 mL,保持pH 9.0～10.0反应2 h。用0.1 mol·L-1盐酸调至pH 2.0～2.5，分液，水相用100 mL CH2Cl2萃取，合并有机相，于25 ℃减压浓缩，加入30 ℃的甲醇750 mL，于30 ℃慢速搅拌析晶1 h；再浓缩，加水150 mL，于0 ℃～5 ℃搅拌1 h；抽滤，滤饼用60%甲醇洗涤，于40 ℃真空干燥得类白色粉末4 37.4 g，收率79.5%，含量97.2%(HPLC), m.p.180 ℃～182 ℃(81%, 180 ℃～182 ℃[10]);1H NMR(CDCl3)δ: 7.37～7.22(m, 7H, ArH), 05(dd, 1H, vinyl-H), 6.88(d, 2H, ArH), 02(d, 1H, NH), 5.80(dd, 1H, 7-H), 5.44(d, 1H, vinyl-H), 5.31(d, 1H, vinyl-H), 5.22～5.17(2ABq, 2H, OCH2), 4.94(d, 1H, 6-H), 3.80(s, 3H, OCH3), 3.68～3.61(ABq, 2H, PhCH2), 3.61～3.45(ABq, 2H, CH2); IRν: 3 250， 3 054， 1 774， 1 710， 1 654， 1 610， 1 038 cm-1。

(2)1的合成

在四口烧瓶中加入435 g(75 mmol)，苯酚105 g， 85%磷酸0.86 g(7.5 mmol)，搅拌下于45 ℃～50 ℃反应1.5 h。加入乙酸丁酯350 mL，分液，有机相用2%NaHCO3溶液(2×300 mL)萃取，合并水相，加入乙酸丁酯150 mL，搅拌，分液，水相加入活性炭2 g，脱色30 min，过滤，滤饼用水(50 mL)洗涤,合并水相，于30 ℃～32 ℃加入PGA 35 g至水相中，滴加7.5%碳酸钠溶液控制pH 7.5～8.0，待pH不变时停止反应。过滤，滤饼用水洗涤，滤液用15%硫酸溶液慢慢调节至pH 4.0，于0 ℃～5 ℃养晶1 h;过滤，滤饼依次用水，丙酮洗涤，于45 ℃真空干燥得白色粉末115.2 g，收率89.6%，含量99.18%(HPLC), m.p.>200℃(分解)(80%, 200 ℃～230 ℃分解[9]);1H NMRδ: 6.90(dd, 1H, vinyl-H), 5.58(d, 1H, vinyl-H), 5.27(d, 1H, vinyl-H), 5.00(d, 1H, 7-H), 4.75(d, 1H, 6-H), 3.83～3.58(ABq, 2H, CH2); IRν: 3 000, 2 972, 2 614, 1 790, 1 630, 1 613, 1 055 cm-1。

2 结果与讨论

2.1 合成4反应条件的选择

反应温度对卤素交换及膦盐生成反应影响较小，但温度过低会影响反应速度，过高会导致反应物降解(如内酰胺开环等)。本实验采用30℃左右反应，约100 min即可达到最佳反应效果(HPLC监测2残留小于1%)。

季膦盐3同甲醛在碱性条件下发生Wittig反应，不同的碱对Wittig反应的影响很大(表1)。由表1可见，Wittig反应中使用氢氧化钠为碱，4收率较高。

表 1 碱对Wittig反应的影响*Table 1 Effect of bases on Wittig reaction

*反应条件同1.2(1)

2.2 合成1反应条件的选择

酶解反应过程中，控制体系pH 7.5～8.0，其余条件同1.2(2)，考查反应温度对合成1的影响，结果见表2。从表2可以看出，随着温度的升高，反应时间逐渐缩短，收率也有所提高， 同时，头孢化合物和青霉素酰化酶在30 ℃左右较稳定。所以，反应温度以30 ℃为佳。

表 2 温度对酶解反应的影响*Table 2 Effect of reaction temperature on the enzymatic hydrolysis

*pH 7.5～8.0，其它反应条件同1.2(2)

表 3 pH对酶解反应的影响*Table 3 Effect of pH value on the enzymatic hydrolysis

*反应温度30 ℃～32 ℃，其它反应条件同1.2(2)

酶解反应过程中，控制温度在30 ℃～32 ℃，其余条件同1.2(2)，考查反应体系pH值对合成1的影响，结果见表3。从表3可以看出，随着体系pH值的升高，反应时间逐渐缩短，收率也有所提高，但在pH>8.0时，1的色级较重。所以，酶解反应过程适宜的pH值为7.5～8.0。

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