光学活性黄烷酮类化合物的不对称合成研究进展*

陈 骏, 廖 建

(1. 中国科学院 成都有机化学研究所 不对称合成与手性技术四川省重点实验室，四川 成都 610041; 2. 中国科学院 研究生院，北京 100049)

黄烷酮类化合物(1)广泛存在于自然界中,大多从天然植物中提取而得,具有抗菌、抗炎、抗HIV病毒、抗肿瘤、抗诱变、抗氧化等诸多生物活性[1～4]。

黄烷酮基本骨架上有多个可被取代的位置,具备极大的结构修饰潜力，也是合成类黄酮化合物的重要中间体。虽然1具有重要的生理活性和药理作用，但是它们要么在植物体中含量较少，要么药效不够理想，需要通过化学合成的方式获得。因此1的人工合成具有巨大的经济效益和社会价值，一直是有机合成的研究热点[5～7]。从化学合成的角度来看，1结构的多样化，对于探求光学纯的黄烷酮与活性之间的构效关系是一项非常有意义的工作。随着有机合成技术特别是不对称合成在化学中的广泛应用，1的不对称合成技术在近几十年来得到了一定的发展。本文简要介绍了通过手性诱导、有机小分子催化和1，4-共轭加成反应合成具有光学活性的1的研究进展。

1 1的经典合成方法

查耳酮的关环反应是合成1的经典方法。由邻羟基苯乙酮衍生物与芳香醛衍生物进行羟醛缩合反应得到相应的查耳酮；然后在酸性或碱性条件下环合得(±)-1(Scheme 1)[8,9]。

该合成路线具有反应条件温和、路线短、原料易得、产率较高等优点，但产物是消旋体。

Scheme1

Scheme2

Scheme3

2 具有光学活性的1的不对称合成

2．1 手性诱导

Solladie[10]于1999年报道了(R)-(+)-5-羟基-6-羟甲基-7-甲氧基-8-甲基黄烷酮(1a, Scheme 2)的合成,首先从化合物2出发，通过Allan-Robinson反应环合生成异黄酮3;在催化量四氯酮酸二锂的存在下，利用亚砜的手性诱导，格氏试剂对3不对称1,4-加成，得到三种非对应异构体的混合物,通过柱层析分离获得优势构型的异构体4; 4脱去手性辅基得光学纯的黄烷酮1a。该合成路线较长，反应条件较苛刻，且只能得到一种构型的目标产物。

2005年,Hodgetts[11]报道了(S)-5,7-二甲氧基-黄烷酮(1b, Scheme 3)的合成。该合成路线较短，从光学纯的β-羟基酮酸酯(5)出发，通过芳基锂化和分子内的Mitsunobu反应，环合即得目标产物1b。该合成策略随后被应用于天然产物乔松酮的合成。

2．2 有机小分子催化

不对称催化反应技术以其立体选择性好，产率高的独特优势而备受有机合成工作者的普遍关注[12，13]，通过不对称催化制备光学活性的黄烷酮也成为一大研究热点。最近,Hoveyda[14]报道了铜催化的二乙基锌对色酮的不对称加成，获得了高对映选择性的黄烷酮。在该反应中，加入苯甲醛捕获烯醇锌化物是成功的关键。原料邻羟基查耳酮衍生物(9)合成简单，通过分子内的不对称Oxa-Michael加成反应可环合得到黄烷酮，且便于实现目标产物的多样化。但由于9的活性较低，且环合时苯氧化物容易消去发生可逆反应，手性碳的立体控制难以实现，一直以来是不对称催化的难题[15～17]。2007年，Scheidt首例报道了使用双功能团硫脲催化剂10催化此反应，成功制备了一系列的光学纯黄烷酮(1c, Scheme 4)[18]。双键上取代基叔丁基碳酸酯的引入对于9的活化，环合以及立体控制起着重要作用。在此基础上，赵刚等[19]报道了一系列3-位含氟的黄烷酮(1d, Scheme 4)的不对称合成,所使用的催化剂是金鸡纳碱衍生物11。2008年冯小明等[20]使用手性氮氧化物12与金属Ni络合用于此反应的研究,也获得了很好的催化效果。

10 11 12

Catalyst1011121c^1dYield/%65^9286^9990^99ee/%80^9473^9940^99

Scheme4

2．3 不对称1，4-共轭加成反应

铑催化α,β-不饱和双键的不对称1,4-共轭加成反应一直以来是一个十分活跃的研究热点。 最近，廖建等[21]发展了一种铑/手性双亚砜配体催化体系[Rh-L]，用于催化芳基硼试剂对苯并吡喃酮的不对称1,4-加成，在温和条件下获得了高光学纯度、结构多样化的黄烷酮(1e, Scheme 5),为此类化合物的手性合成提供了一条新途径。

Scheme5

此外，也可利用脂肪酶通过酶动力学拆分法实现具有光学活性的1的不对称合成[22～24]。

3 结束语

综上所述,对于黄烷酮类化合物的合成方法研究，化学工作者已经开展了较为深入系统的工作。鉴于其重要的生理活性，制备结构多元化，光学活性的黄烷酮化合物，探求其结构与活性之间的构效关系仍然是科研工作者面临的巨大挑战。随着飞速发展的不对称催化技术, 合成活性更高、实际应用价值更大的黄烷酮类化合物必将获得更大的突破。

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